166766. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eburnamonin és eburnamin, valamint optikailag aktív izomerjeik előállítására
166766 5 6 lent. A vegyületet valamely szerves, mint pl. valamely benzolsorbeli oldószer jelenlétében emelt hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forráshőmérsékletén egy vagy több oxidálószerrel, mint mangándioxiddal, ezüstkarbonáttal stb. több órán át, előnyösen 2—10 órán át reagáltatjuk. Ezután az oldatot szűrjük és a szűrletből a reakciókeverék (ebumamonin és eburnamin keveréke) komponenseit külön-külön kinyerjük. A komponensek elválasztása történhet fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatografálással. A kapott eburnamint és eburnamonint kívánt és adott esetben rezolváljuk. A találmány szerinti eljárás b) változatának értelmében az ebumamonin és eburnamin keverékét ugyanúgy állítjuk elő, mint az a) eljárásváltozatban. A továbbiakban — amennyiben eburnamonint állítunk elő — a reakciókeveréket tovább oxidáljuk, majd a kapott eburnamonint kívánt és adott esetben rezolváljuk. Amennyiben eburnamint állítunk elő, a reakciókeveréket valamely komplex fémhidriddel, célszerűen lítium-alumínium-hidriddel vagy Redánnal valamely szerves oldószer jelenlétében 0—80 °C hőmérsékleten redukáljuk. Ily módon kb. 25% izoeburnamin és 75% eburnamin keletkezik. A két izomer a 14. szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom, illetve hidroxilcsoport térhelyzetében tér el egymástól. A két izomer fizikai módszerrel is szétválasztható, előnyösebb azonban, ha a — jelen ismereteink szerint — gyógyászatilag hatástalan izo-eburnamint eburnaminná epimerizáljuk. Az epimerizációt előnyösen oly módon végezhetjük, hogy az izoeburnamin—eburnamin keveréket valamely fémalkoholáttal, célszerűen az alkoholátnak megfelelő alkoholban emelt hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forráshőmérsékletén reagáltatjuk. Tapasztalatunk szerint az epimerizáció különösen előnyösen végezhető kálium-tercier-butiláttal. A kapott eburnamint kívánt és adott esetben rezolváljuk. A találmány szerinti eljárás c) változatának előnyös foganatosítási módja szerint olyan Ha és/vagy IIb képletű vegyületből indulunk ki, amelyben R 1—5 szénatomos alkilcsoportot jelent. A vegyületet valamely szerves, mint pl. valamely benzolsorbeli oldószer jelenlétében emelt hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forráshőmérsékletén egy vagy több oxidálószerrel, mint mangándioxiddal, ezüstkarbonáttal, több órán át, előnyösen 2—10 órán át reagáltatjuk. Ezután az oldatot leszűrjük, és a szűrletből az eburnamonint kinyerjük, kívánt és adott esetben rezolváljuk. Az eburnamonintoól a b) eljárásváltozatnál ismertetett módon eburnamint is előállíthatunk. Az optikailag aktív (Ha vagy IIb) általános képletű vegyületeket a megfelelő racém (Ha és IIb) vegyületek rezolválásával állíthatjuk elő. A rezolválást például a diasztereomer sópárok módszerével végezhetjük el, optikailag aktív savként alkalmazhatunk D-borkősavat, D-dibenzoilborkősavat, D-di-p-toluoilborkősavat, D-kámforszulfonsavat stb. Például a (+)-cisz-l-etiI-l-(2'-hidroxi-2'-metoxi-karbonil-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint (a továbbiakban: vinkamin-alkoholt) előnyösen (—)-dibenzoil-borkősavval rezolváljuk. A rezolválást valamely szerves oldószer, előnyösen diklórmetán jelenlétében végezzük. A kivált diasztereomer sót í(— )-vinkamin-alkoholnak (— )-dibenzoil-borkősavval alkotott sója] leszűrjük, szerves oldószerben, mint pl. dimetilformamidban feloldjuk és valamely bázissal előnyösen ammóniás vízzel szabaddá tesszük a (— ^vinkamin-alkoholt. A diasztereomer só szűrletéből valamely 5 bázis, előnyösen ammóniás víz hatására (+ )-vinkamin-alkoholt nyerünk. Optikailag aktív (Ha vagy IIb) általános képletű vegyületből kiindulva optikailag aktív eburnamonint és/ vagy eburnamint nyerünk. Az optikailag aktív vegyü-10 letek átalakítása során a forgatás iránya jellegzetesen változik. Az optikailag aktív ebumamonin forgatása megegyezik a kiindulási (Ha és IIb) általános képletű optikailag aktív vegyületek forgatásával, az ebumamonin redukciójával nyert optikailag aktív eburnamin for-15 gatása azonban a kiindulási anyagéval ellentétes. Racém vegyületekből kiindulva a kapott termék is racém. A kapott racém vegyületeket is rezolválhatjuk, célszerűen a diasztereomer sópárok módszerével, például D-borkősavval, D-dibenzoilborkősavval, D-kám-20 forszulfonsavval, D-di-p-toluoilborkősavval. A találmány szerinti eljárás kivitelezésére az alábbi példákat mutatjuk be, anélkül, hogy igényünket ezekre korlátoznánk. 1. példa 2,00 g (0,0087 mól) cisz-l-etil-l-(2'-hidroxi-2'-kar-30 boxi-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a jkinolizint 100 ml xilolban szuszpendálunk, hozzáadunk 12 g hordozóra lecsapott ezüstkarbonátot (50% ezüstkarbonátot tartalmazó ezüstkarbonát-celit-reagens) és állandó keverés közben nitrogéngáz alatt 8 órán át forraljuk. 35 Ezután a forró oldatot szűrjük, majd 3 X 30 ml 5%-os nátriumkarbonát oldattal mossuk, ezt követően magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 1,05 g anyagot kapunk, mely a racém ebumamonin és a racém eburnamin keveréke. A keve-40 rékhez 40 ml etilétert adunk és ezután a nem oldódó kristályokat kiszűrjük. A kiszűrt kristályokat metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 0,5 g (29,5%) (± )-eburnamonin. pp.: 201—202 C°/4 C°/perc, megegyezik az irodal-45 mival [J. Mokry és munkatársai: Coll. Czech. Chem. Comm. 28, 1309 (1963)]. Analízis a C19H 22 N 2 0 képlet alapján (M: 294,4): számított %: C: 77,52, H: 7,53, N: 9,52; talált %: C: 77,48, H: 7,51, N: 9,74. 50 Az éteres anyalúgot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel dolgozzuk fel (adszorbens: Kieselgel-60-PF254+366 ' futtatószer: benzol—metanol 14:2). A kapott anyagot éterből átkristályosítjuk. Kitermelés 0,2 g (16%) (± )-eburnamin. 55 Op.: 163—164 C°/4 C°/perc (bomlik). Az anyag infravörös színképe megegyezik az autentikus (+ )-eburnaminéval. 60 2. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a xilolos oxidáció után nyert 1,05 g ke-65 véreket 100 ml éterben oldjuk, majd 0,09 g lítium-alu-3
