166760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vércukorszintcsökkentő hatású piridinkarboxamid-szulfonil-karbamidok előállítására
11 166760 12 -5-én-2-il-<?«ífo-metil)-3-{4-[2-(5-klór-2-metoxi-nikotinamido)-etil]-benzolszulfonil}-karbamidot kapunk; acetonitril/dietil-éter-ből átkristályosítva az olvadáspont 158—160 °C (bomlás). Elemzés C24 H 27 ClN 4 0 5 S-re: C H N számított: 55,54 5,24 10,80; talált: 55,20 5,36 10,53 6. példa Lényegében az 1. példában leírt eljárást követjük, azzal a különbséggel, hogy 2,07 g (0,005 mól) 4-[2-(5--bróm-2-metoxi-nikotinamido)-etil]-benzolszulfon-amidot és 1,59 g (0,005 mól) l,l-difenil-3-(biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il-e«ífo-metil)-karbamidot reagáltatunk 30 ml száraz N,N-dimetil-formamidban, 240 mg (0,005 mól) 50%-oS nátrium-hidrid (ásványolajban) jelenlétében. Ezenfelül a reakcióelegyet 65 °C-on csak 6 óráig keverjük és azután éjszakán át, körülbelül 16 óráig szobahőmérsékleten, állandó keverés közben állni hagyjuk. A végső tisztításhoz oszlopkromatográfiát (Si02 , 95% CHCl3 /2,5% CH3 OH/2,5% CH 3 COOH) használunk. -3-{4-[2-(5-bróm-2-metoxi-nikotinamido)-etil]-benzolszulfonil}-karbamidot kapunk. Acetonitril/n-hexánból (1: 5) átkristályosítva az olvadáspont 158—160 °C (bomlás). Elemzés C24 H 27 BrN 4 0 5 S-re: C H N számított: 51,15 4,83 9,94; talált: 51,14 4,86 9,79. 7. példa Lényegében az 1. példát követjük, azzal a különbséggel, hogy 555 mg (0,0015 mól) 4-[2-(5-klór-2-metoxi-nikotinamido)-etil]-benzolszulfonamidot és 495 mg (0,0015 mól) l,l-difenil-3-(4-klór-ciklohexil)-karbamidot reagáltatunk száraz N,N-dimetil-formamidban, 72 mg (0,0015 mól) 50%-os nátrium-hidrid (ásványolajban) jelenlétében. Ezenfelül a reakcióelegyet csak szobahőmérsékleten (melegítés nélkül) keverjük körülbelül 24 óráig. 88 mg (11%) tiszta l-(4-klór-ciklohexil)-3-{4--[2-(5-klór-)-2-metoxi-nikotinamido)-etil]-benzolszulfonil}-karbamidot kapunk. Acetonitril/dietil-éterből átkristályosítva az olvadáspont 165—167 °C. Elemzés C22 H 20 Cl 2 N 4 O 5 S-re: C H N számított: 49,90 4,95 10,58; talált: 49,81 4,90 10,48. 8. példa Megismételjük a 7. példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy az 5-klór-származék helyett 4-[2-(2--metoxi-nikotinamido)-etil]-benzolszulfonamidból indulunk ki, a korábbi mólarányt használva. Ebben az esetben a megfelelő végtermék l-(4-klór-ciklohexil)r3--{4-[2-(2-metoxi-nikotinamido)-etil]-benzolszulfonil}karbamid. Hasonlóképpen a megfelelő 5-klór-származék helyett 4-[2-(5-bróm-2-metoxi-nikotinamido)-etil]-benzolszulfonamidból kiindulva, a fentebb leírt eljárással l-(4--klór-ciklohexil)-3-{4-[2-(5-bróm-2-metoxi-nikotinamido)-etil]-benzolszulfonil}-karbamidot állítunk elő. 9. példa Az 1 -ciklohexil-3- {4-[2-(5-bróm-2-metoxi-nikotinamido)-etil]-benzolszulfonil}-karbamid nátriumsójának előállítása céljából a fenti vegyület 4,5 g-ját 30 ml vízmentes etanolban (azaz abszolút alkoholban) oldjuk és ekvimolekuláris mennyiségű nátrium-metoxidot (azaz 450 mg-ot) adunk hozzá. A képződött csapadékot leszűrve és etanol/metanol-ból átkristályosítva 3,05 g fehér kristályos nátriumsót kapunk, amely vízben korlátlanul oldódik. Olvadáspont 250—252 °C. Hasonlóképpen állítjuk elő a kálium- és lítiumsót, valamint az előző példákban ismertetett és a találmány szerint előállított többi benzolszulfonil-karbamid alkálifémsóit is. 10. példa Azl-(biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il-e«ífo-metil)-3-{4-[2--(2-metoxi-nikotinamido)-etil]-benzolszulfonil}-karbamid kalciumsójának előállítása céljából az említett vegyületet ekvimolekuláris mennyiségű kalcium-hidroxidot tartalmazó vízben oldjuk, majd az elegyet gyorshűtéssel szárítjuk. A megfelelő magnéziumsót hasonlóan állítjuk elő, a többi alkáliföldfémsóval együtt, nemcsak a fenti vegyület, hanem az 1—3. és 5—8. példákban leírt savas benzolszulfonil-karbamidok esetében is. 11. példa Száraz szilárd gyógyszerészeti készítmény előállítása céljából a következő anyagokat elegyítjük egymással az alábbi súlyarányok szerint: l-(ciklohexil)-3-{4-[2-(5-bróm-metoxi-nikotinamido)-etil]-benzolszulfonil}-karbamid 50 nátrium-citrát 25 alginsav 10 polivinil-pirrolidon 10 magnézium-sztearát 5 Alapos elegyítés után tablettákat sajtolunk a keverékből, úgy, hogy a tabletták egyenként 50 mg hatóanyagot tartalmazzanak. 2,5; 5; 10 és 25 mg hatóanyagtartalmú tablettákat is készíthetünk, minden esetben a megfelelő benzolszulfonil-karbamid felhasználásával. 12. példa Száraz szilárd gyógyszerészeti készítményt állítunk elő a következő anyagok alábbi súlyarányokban való elegyítésével: 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
