166760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vércukorszintcsökkentő hatású piridinkarboxamid-szulfonil-karbamidok előállítására
13 166760 14 l-biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il-e«ífo-metil)-3-{-4-[2--(metoxi-nikotinamido)-etil]-benzolszulfonil}-karbamid 50 kalcium-karbonát * 20 polietilénglikol (átlagos mólsúly 4000) 30 A száraz szilárd keveréket alaposan elegyítjük, hogy minden tekintetben teljesen homogén poralakú terméket kapjunk. Ezzel a gyógyszerészeti készítménnyel lágy vagy kemény zselatinkapszulákat töltünk meg, minden esetben olyan mennyiségű anyagot használva, hogy a kapszulák 75 mg hatóanyagot tartalmazzanak. 13. példa Az 5—7. példák benzolszulfonil-karbamid végtermékeit vércukorszintcsökkentő hatás szempontjából Sprague-Dawley törzsű fehér patkányok (súlyú 190— 240 g) hatos csoportjain próbáljuk ki. Érzéstelenítést e vizsgálatokban nem alkalmazunk. A patkányokat körülbelül 18—24 óráig éheztetjük a kezelés előtt. Az állatok farok-vénájából vérmintát veszünk és a vizsgálandó vegyületet intraperitoneálisan adagoljuk (0,9%os konyhasóoldatban oldva) 1,0; 0,5, illetve 0,1 mg/kg dózisban. A szer alkalmazása után 1, 2 és 4 órával újabb vérmintát veszünk. A mintákat 1: 10 térfogatarányban azonnal felhígítjuk 0,9%-os konyhasóoldatban oldott 1,0%-os heparinnal. A vér glükózkoncentrációját W. S. Hoffmann módszerével határozzuk meg (J. Biol. Chem. 120, 51, 1937), Technicon Instruments Corporation of Chauncey, New York gyártmányú Autoanalyzer segítségével. Az adatokból kiszámítjuk a maximális vércukorcsökkenés %-át és ezt az alább felsorolt vegyületekre ebben a formában (azaz mint vércukorszintcsökkentő aktivitást) adjuk meg: Vércukorszintcsökkentő hatás (Maximális csökkenési %} Szulfonil-karbamid 0,1 mg/kg 0,5 mg/kg 1,0 mg/kg 1. példa terméke 17 34 48 2. példa terméke 26 47 49 3. példa tergiéke 27 42 48 4. példa terméke 36 51 46 5. példa terméke 30 46 44 6. példa terméke —• 32 42 7. példa terméke 22 37 50 10 15 20 25 30 35 40 45 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű — ahol R 2-metoxi-3-piridil-, 5-klór-2-metoxi-3-piridil- vagy 5-bróm-2-metoxi-3-piridil-csoportot és R' biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il-e«ífo-metil-, ciklohexilvagy 4-klór-ciklohexil-csoportot jelent — benzolszulfonil-karbamidok és gyógyszerészetileg elfogadható alkálifém vagy alkáliföldfém kationokkal képezett bázisos sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy II általános képletű helyettesített benzolszulfonamidot, ahol R a fent megadott jelentésű, egy R'NCO általános képletű izocianáttal reagáltatunk, ahol R' a fenti jelentésű, vagy b) egy II általános képletű benzolszulfonamid alkálifém- vagy alkáliföldfémsóját, ahol R a fenti jelentésű, egy (R")2 NCONHR' általános képletű 1,1,3-triszubsztituált karbamiddal reagáltatunk, ahol R' a fent megadott jelentésű és R" árucsoportot jelent, majd kívánt esetben egy így kapott vegyületet átalakítunk alkálifém vagy alkáliföldfém sójává. 2. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakcióban az izocianátot feleslegben használjuk. 3. Az 1. igénypont b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a triszubsztituált karbamiddal végzett reakciót 150 °C-ig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre. 4. Az 1. igénypont b) változata és a 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakcióhoz oldószert használunk. 1 lap képletrajz A kiadásért feíel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 76.2797.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkö István igazgató 7
