166760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vércukorszintcsökkentő hatású piridinkarboxamid-szulfonil-karbamidok előállítására
9 166760 10 mg (0,0039 mól) 4-klór-ciklohexil-amin-hidrokloridot 1,95 g (0,00195 mól) trietil-aminnal kezelünk és a képződött elegyet keverjük, miközben 900 mg (0,0039 mól) N N-difenil-karbamoil-kloridot csepegtetünk hozzá 10 perc alatt. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A szokásos feldolgozás és etil-acetát/n-hexánból való átkristályosítás után 820 mg (64%) tiszta l-difenil-3-(4-klór-ciklohexil)-karbamidot kapunk; olvadáspont 116—118 °C. Elemzés C19 H 21 ClN 2 0-ra: C H N számított: 69,43 6,43 8,52; talált: 69,67 6,41 8,47. A találmány szerinti vegyületek előállítása: 1. példa 30 ml száraz N N-dimetil-formamidban oldott 2,05 g (0,005 mól) 4-[2-(2-metoxi-nikotinamido)-etil]-benzolszulfonamid jeges fürdőben lehűtött oldatához, alapos keverés közben 750 mg (0,006 mól) ciklohexil-izocianátot, majd 286 mg (0,006 mól) 50%-os nátrium-hidridet (ásványolajban) adunk. Hamarosan fehér csapadék képződik és élénk hidrogéngáz-fejlődés indul meg. A kapott elegyet 60 °C-on körülbelül 17 óráig keverjük; alikvot mennyiségből végzett rétegkromatográfiás elemzés ekkor már teljes átalakulást jelez. Az elegyet 150 ml vízmentes dietil-éterbe öntve a termék nátriumsója fehér csapadék alakjában kiválik, melyet szívatással leszűrünk. A szűrőlepényt dietil-éterrel jól átmossuk, majd 60 ml vízben oldjuk. 1 n sósavoldattal megsavanyítva kloroformmal extraháljuk, aktív szénnel színtelenítjük és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kívánt végterméket tartalmazó kloroformos oldatot csökkentett nyomáson közel szárazra párolva l-ciklohexil-3-{4--[2-(2-metoxi-nikotinamido)-etil]-benzolszulfonil}-karbamid marad vissza, melyet aceton itrilből kétszer átkristályosítva 2,12 g (76%) tiszta terméket kapunk; olvadáspont 192—193 °C. Elemzés C22 H 27 N 4 0 5 S-re: C H N számított: 57,38 6,13 12,17; talált: 57,74 6,14 12,42 2. példa Lényegében az 1. példában leírt eljárást követjük, azzal a különbséggel, hogy 2,5 g (0,00675 mól) 4-[2-(5--klór-2-metoxi-nikotinamido)-etil]-benzolszulfonamidot és 845 mg (0,00675 mól) ciklohexil-izocianátot reagáltatunk 25 ml száraz N,N-dimetil-formamidban, 324 mg (0,00675 mól) 50%-os nátrium-hidrid (ásványolajban) jelenlétében. 1,39 g(41,5%) tiszta l-ciklohexü-3-{4-[2-(5--klór-2-metoxi-nikotinamido)-etil]-benzol szulfonil}-| -karbamidot kapunk; olvadáspont: 175—176 °C. Elemzés C33H27 ClN 4 0 5 S-re: C H N számított: 53,38 5,50 11,32; 5 talált: 53,07 5,44 11,35 3. példa 10 Lényegében az 1. példában leírt eljárást követjük, azzal a különbséggel, hogy 11,5 g (0,0278 mól) 4-[2-(5--bróm-2-metoxi-nikotinamido(-etil]-benzolszulfonamidot és 3,48 g (0,0278 mól) ciklohexil-izocianátot reagáltatunk 80 ml száraz N N-dimetil-formamidban, 1,18 g 15 (0,0278 mól) 57%-os nátrium-hidrid (ásványolajban) jelenlétében. Ezenfelül a reakcióelegyet 65—70 °C-on csak 2 óráig keverjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten (körülbelül 25 °C) állni hagyjuk 16 óráig, állandó keverés közben. 7,6 g (50%) tiszta l-ciklohexil-3-{4-[2-20 -(5-bróm-2-metoxi-nikotinamido)-etil]-benzolszulfonil }-karbamidot kapunk; olvadáspont 183—184 °C. Elemzés C22 H 27 BrN 4 0 5 S-re: 25 C H N számított: 48,98 5,05 10,39; talált: 49,06 5,05 10,29. 30 4. példa Lényegében az 1. példában leírt eljárást követjük, azzal a különbséggel, hogy 1,67 g (0,005 mól) 4-[2-(2--metoxi-nikotinamido)-etil]-benzolszulfonamidot és 1,59 35 g (0,005 mól) l,l-difenil-3-(biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il-e«ífo-metil)-karbamidot reagáltatunk 25 ml száraz N,N-dimetil-formamidban, 240 mg (0,005 mól) 50%-os nátrium-hidrid (ásványolajban) jelenlétében. Ezenfelül a reakcióelegyet keverés közben, 70 °C-on csak 4 óráig 40 melegítjük és a végső tisztítási művelethez oszlopkromatográfiát (Si02 , 95% CHC1 3 (2,5% CH 3 OH) 2,5% Ch3 COOH) használunk. Ilyen módon 120 mg (5%) tiszta l-(biciklo-[2.2. l]hept-5-én-2-il-e«efo-metil)-3- {4-[2--(2-metoxi-nikotinamido)-etil]-benzolszulfonil}-karba-45 midot kapunk; olvadáspont 164—165 °C. Elemzés C24 H 28 N 4 0 5 S-re: C H N 50 számított: 59,49 5,83 11,58; talált: 59,59 5,86 11,56. 5. példa 55 Lényegében az 1. példában leírt eljárást követjük, azzal a különbséggel, hogy 1,48 g (0,004 mól) 4-[2-(5--klór-2-metoxi-nikotinamido)-etil]-benzolszulfonamidot és 1,27 g (0,004 mól) l,l-difenil-3-(biciklo[2.2.1]hept-60 -5-én-2-il-e«ífo-metil)-karbamidot reagáltatunk 50 ml száraz N,N-dimetil-formamidban, 192 mg (0,004 mól) 50%-os nátrium-hidrid (ásványolajban) jelenlétében. A végső tisztításhoz oszlopkromatográfiát (Si02 , 95% CHC13 (2,5% CH 3 OH) 2,5% CH 3 COOH) haszná-65 lünk. Ilyen módon 328 mg (16%) l-(biciklo-[2.2. l]hept-5
