166757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-helyzetben helyettesített pirido (2,3-D) pirimidin-származékok és ily vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. X. 12. Nagy-britanniai elsőbbsége: 1971. X. 12. (47490/71) Közzététel napja: 1974. XII. 28. Megjelent: 1976. XII. 31. (PA—1146) 166757 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 57/20 Wood Hamish Christopher Swan vegyész, Bearsden, Glasgow, Paterson Thomas kutatóvegyész, Gravesend, Kent, Nagy-Britannia Eljárás 8-helyzetben helyettesített pirido [2,3-d] pirimidinszármazékok és ily vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására i A találmány tárgya eljárás új, az la általános képletű pirido[2,3-cí]pirimidin-származékok és e vegyületek savaddíciós sóinak előállítására. A 8-as helyzetbenszubsztituálatlanpirido[2,3-í/]pirimidin előállítását az 1 129 084 számú nagy-britanniai sza- 5 badalmi leírás ismerteti, amely nagyszámú antibaktériális és diuretikus hatású 2,4,7-triamino-piridf2,3-í/]pirimidint ír le. A találmány szerint előállított 8-as helyzetben szubsztituált-pirido[2,3-d]pirirnidinek a pteridin prekurzorok- 10 kai vannak szoros szerkezeti rokonságbán; e vegyületeknek a riboflavin bioszintézisben van szerepük. A találmány szerinti eljárás tárgya az la általános képletű pirido[2,3-c/]pirimidin-származékok és e vegyületek savaddíciós sóinak előállítása — ahol 15 R2 , R 3 és R 4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R1 jelentése w -hidroxi -(1—6 szénatomos) -alkilcsoport, mely további hidroxilcsoportokat tartalmazhat —, 20 A találmány szerinti vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű pirimidin származékot, ahol R1 jelentése a fenti, egy IV általános képletű vegyülettel, ennek nátriumsójával, acetáljával vagy ketáljával, ahol R2, R 3 és R 4 jelentése a fenti, és X jelentése 25 hidrogénatom, hidroxil-csoport, savas körülmények között reagáltatunk, majd abban az esetben, ha X jelentése hidrogénatom, a kapott közbenső terméket hőkezeljük, majd kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk át. 30 Az la általános képletű vegyületek és gyógyászatilag megfelelő sói közül ki kell emelni azokat a vegyületeket, ahol R1 jelentése —CH 2 —(CHOH n —CH 2 OH-csoport, ahol n jelentése egész szám 1—4-ig, célszerűen D-ribitil-csoport; az így előállított vegyület hatásos a riboflavint szintetizáló mikroorganizmusokkal: baktériumokkal, mint E. colival, protozoákkal vagy gombafélékkel szemben. Az la általános képletű vegyületek előnye, hogy alacsony toxicitást mutatnak a már szintetizált riboflavint felhasználó madarakkal és emlősökkel szemben. A találmány szerinti vegyületek toxicitási vizsgálatát 100—100 egéren 100 mg/kg dózisban végeztük. A vizsgálathoz 7-metil-2,4-dioxo-8-D-ribitil-pirido[2,3-í/]pirimidint és 6-metil-D-ribitil-2,4-dioxopirido[2,3-í/]pirimidint alkalmaztunk. A beadást követően naponta kétszer fenti dózist adtuk az állatoknak 3 napig. 14 nap eltelte után az állatok közül egy sem pusztult el. A vegyület LD50 értéke 100 mg/kg érték felett van. Abban az esetben, ha R2 , R 3 és R 4 jelentése alkilcsoport, célszerűen metilcsoport lehet. Figyelemre méltó, hogy a 2,3,4,8-tetrahidro-6,7-dimetil-2,4-dioxo-8-D-ribitil-pirido[2,3-í/]pirimidin sokkal hatásosabb, mint a 2,3,4,8 -tetrahidro-5,6-dimetil-2,4-dioxo-8-D-ribitil-pirido[2,3-d] pirimidin. Hatásosnak mutatkozott továbbá a 2,3,4,8-tetrahidro-2,4 -dioxo -8-D -ribitil -pirido[2,3 -d] pirimidin is. A találmány szerinti eljárás egy célszerű megoldása szerint az la általános képletű vegyületet oly módon állíthatunk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet, 1
