166757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-helyzetben helyettesített pirido (2,3-D) pirimidin-származékok és ily vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 166757 4 ahol R1 jelentése a fenti, valamely IV általános képletű vegyülettel, ahol X jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-csoport, reagáltatunk, majd abban az esetben, ha X jelentése hidrogénatom, a felesleges labilis hidrogénatomokat a közbenső termékről eltávolítjuk. Abban az esetben, ha X jelentése hidrogénatom, a reakció során egy közbenső terméket kapunk, amely feltehető szerkezetét Ib általános képlet ábrázolja. Ezt a közbenső terméket hőkezeléssel 8-szubsztituált-pirido[2,3-É?]pirimidinné alakíthatjuk. A reakciót defeniléterben hőkezeléssel végezzük vagy a közbenső terméket egyszerűen savas oldatban néhány napig állni hagyjuk, (A reakcióvázlat). A pirido[2,3-<flpirimidin vegyületek antibiotikus hatását a következő táblázat tünteti fel. A táblázatban a hatóanyagnak azon mennyisége van feltüntetve, amely a ribofiavint szintetizáló enzim működését 50%-ban inhibitálja. A vegyületek antibiotikus hatását az 1 129 084 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás és Robin és Hitching közleménye [J. Am. Chem. Soc.: 80, 3449 (1958)] írja le. Táblázat Vegyület 50 %-os inhibitálásí Vegyület biztosító koncentráció 15. példa szerint előállított vegyület 2,2X10-5 mól 18. példa szerint előállított vegyület 3 X 10"4 mól 20. példa szerint előállított vegyület 2,8 X 1(T4 mól 21. példa szerint előállított vegyület 1 X 10~5 mól Emlősök vagy szárnyasok bakteriális, protozoális vagy gombás fertőzése ellen célszerűen alkalmazhatjuk az la általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit, amelyeket megfelelő gyógyászati készítmény formájában készíthetünk el. A vivőanyag megválasztásánál ügyelni kell arra, hogy az kompatibilis legyen a többi komponenssel és az adott gyógyszerforma felhasználását ne akadályozza. A vivőanyag lehet szilárd vagy folyékony állapotú. Az la általános képletű vegyületet bázisként vagy savaddíciós só formájában alkalmazhatjuk. Orális felhasználás céljára a találmány szerinti vegyületből port, granulát, tablettát, vizes oldatot, szirupot, kapszulákat, továbbá vizes, illetőleg nem vizes szuszpenziót készíthetünk. A tablettakészítéshez a hatóanyagot valamilyen hígítóanyaggal granuláljuk, a préseléshez kötőanyagot és lubrikánst alkalmazunk. A szirupkészítéshez, szuszpenzió készítéshez ízanyagot, konzerválóanyagot, emulgenst adhatunk. A granulákat vagy tablettákat bevonattal láthatjuk el. Az egyes tabletták hatóanyagtartalma célszerűen 0,35—3,5 g között legyen. Parenterális alkalmazás esetében a hatóanyagot egy vagy több dózist tartalmazó kikészítési formában, vizes vagy nem vizes injekciós oldatként állítjuk elő, amely tartalmazhat antioxidánst, tompító-oldatot, bakteriosztatikus anyagot, továbbá valamely, az izotoniát biztosító anyagot. A vizes és nem vizes szuszpenziókhoz a megfelelő viszkozitást biztosító anyagot is adhatunk. Rektális alkalmazás esetében a hatóanyagot alacsony olvadáspontú vivőanyaggal készítjük el, amely alkalmas arra, hogy a hatóanyagot leadja. A fent említett felhasználási lehetőségeken túl a ható-5 anyag helyi alkalmazására is lehetőség van. Az la általános képletű hatóanyagot 3—100, célszerűen 50, illetőleg 10—30 mg/kg testsúly dózisban adjuk napi háromszori alkalommal. A kémiai eljárás megvalósításához az alábbi leírások 10 nyújtanak segítséget. 4-(2-hidroxietilamino)-uracilt (2) és krotonaldehidet (4) 20%-os sósavban kondenzálunk jó hozammal (8. vegyület). Az így kapott C10 H 13 N 3 O 3 összeg-képletű terméket difeniléterben melegítve 2,3,4,8-tetrahidro-8-(2-hidro-15 xietil)-5-metil-2,4-dioxo-pirido[2,3-í/]pirimidin vegyületté (13. vegyület) alakítj uk. Az átalakítást oly módon is elvégezhetjük, hogy a közbenső terméket (8. vegyület) rövid ideig olvadáspontjának hőmérsékletén, vagy híg sósavval néhány napig szobahőmérsékleten tartjuk. 20 A fenti uracil-származékot (2) 20%-os sósavban szobahőmérsékleten metilvinilketonnal (5. vegyület) reagáltatva egy közbenső terméket (9. vegyület) kapunk, amelynek összegképlete az előbb említettével azonos; ezt a vegyületet difeniléterrel visszafolyató hűtő alatt forralva, 25 2,3,4,8 -tetrahidro -8 -(2 -hidroxietil) -7 -metil -2,4 -dioxo --pirido[2,3-í/]pirimidinné (14. vegyület) alakítjuk. Az így kapott pirido-pirimidin vegyület annak ellenére, hogy az MMR spektrum tekintetében igen hasonló volt a krotonaldehidből előállított vegyülethez, azzal nem volt 30 azonos. A fenti eljárás szerint metakroleinből (6. vegyület) egy közbenső terméken (10. vegyület) keresztül a 6-metiI-pirido[2,3-íf|pirimidin-származékot (15. vegyület) kapjuk. Igen valószínű, hogy a fenti eljárásban keletkezett 35 8., 9. és 10. számú közbenső termékek analóg szerkezetűek, amit az azonos ultraibolya spektrum is bizonyít. Az új szintézissel előállított pirido[2,3-í/]pirimidin vegyületeket a 8-helyettesített -5,6 -dimetil -pirido[2,3-í/] -pirimidin vegyületek előállításához használhatjuk fel. 40 A tiglin-aldehid (7. vegyület) és hidroxietilamin-uracil (2. vegyület) kondenzációjával egy olyan pirido-pirimidin vegyületet (11. vegyület) kapunk, amelynek tulajdonságai a fentiekben leírt közbensőtermékével (8. vegyület, 9. vegyület és 10. vegyület) azonosak. 45 További fontos termék az 5,6-dimetil-pirido-pirimidín (16. vegyület), amit a 11-es közbenső terméknek difeniléterben vagy vízben való forralásával állíthatunk elő. 4-D-ribitil-amino-uracilt (3. vegyület) savas közegben, a fentiekhez hasonlóan tiglin-aldehiddel (7. vegyület) 50( reagáltatunk. Az így kapott termék (12. vegyület) a 1 l-es közbenső termékkel azonos ultráibolya spektrumot ad. Ebben az esetben nem lehetett a difeniléteres kezelést alkalmazni, minthogy a termék az oldószerben nem oldódott. A terméket 2-etoxi-etanolban vagy vízben melegít-55 ve néhány óra után megkapjuk a kívánt reakcióterméket. A 6,7-dimetil-8-D-ribitil-pirido-pirimidint (17. vegyület) oly módon is előállíthatjuk, hogy a nyers terméket néhány percig olvadáspontján tartjuk. A termék ultraibolya spektruma megegyezett a 6,7-dimetil-8-hidro-60 xietil-analóg (16. vegyület) spektrumával, de eltért az 5,6-dimetil-8-hidroxietil-analóg spektrumától. Robins és Hitching (J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 3449) beszámolt arról, hogy 4-aminouracilt ß-diketonnal vagy ß-ketoaldehiddel 100 C°-on foszforsavval reagáltat-65 va l,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-pirido[2,3-í/] pirimidint 2
