166755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-endo-benzoiloxi-N-(amino-) rövidszénláncú) -alkil)-biciklo-(2,2,1) heptán-2,3-DI- endo- karbonsavamidek előállítására
15 166755 16 színtelen kristályok formájában 9,3 g (Ib) képletű racém bázist kapunk, op.:, 106—107,5 C°. b) (— )-5-endo-benzoiloxi-N-(3-dimetllaminopropil)-biciklo[2,2,l]heptán-2,3-endo-karbonsav-imid-( + )-10--kámforszulfonsav-só. 276.5 g (1,19 mól) (+)-10-kámforszulfonsav 1,1 liter etanolban készített meleg oldatát hozzáadjuk 441,1 g (1,19 mól) (Ib) képletű racém bázis 3,4 liter etanol és 175 ml víz elegyében készült meleg oldatához. Az oldatot majdnem forráspontig melegítjük fel, majd hirtelen 20 C°-ra hűtjük le. Az oldatot 3 órán keresztül 20 C°-on állni hagyjuk, majd a kivált színtelen kristályos anyagot leszívatjuk és 600 ml hideg etanollal mossuk. Ilyen módon 325,3 g fenti terméket kapunk, op.: 221—226 C°. A sót acetonitrilből átkristályosítva színtelen tűkben kristályosodó terméket kapunk, op.: 230— 233 C°. Az anyag súlya átkristályosítás után 282,6 g. Az etanolos anyalúgot a ( + )-izomer elkülönítésére félretesszük. c) ( — )-5-endo-benzoiloxi-N-(3-dimetilammopropil)-biciklo[2,2,l]heptán-2,3-di-endo-karbonsav-imid. 282.6 g b. lépés szerint előállított kámforszulfonsavas sót beadagolunk 3,4 liter etilacetát, 150 g nátriumkarbonát és 3 liter víz keverékébe. Az elegyet keverjük, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist további 600 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, vízzel, majd telített nátriumkarbonát-oldattal mossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az etilacetátot elpárologtatva cím szerinti végterméket kapunk. A színtelen kristályos anyag súlya 173,3 g, olvadáspontja 131,5—132,5 C°, forgatása, (a)^5 = -78,53° (c=4,26, etanol). d) (—)-5-endo-benzoiloxi-N-(3-dimetilaminopropil)-biciklo[2,2,l]heptán-2,3-di-endo-karbonsav-imid-hidroklorid. 173,3 g (0,468 mól) c. lépésben készült ( —)-izomert feloldunk 3,5 liter 95%-os etanolban, majd az oldathoz forrásponthoz közeleső hőmérsékleten hozzáadunk 475 ml 0,988 mólos, 95%-os etanolos sósav-oldatot. (A hozzáadott sósav mennyisége 0,468 mólnak felel meg.) Az oldatot jéggel hűtjük, a kivált színtelen kristályokat kiszűrjük, 600 ml hideg 95%-os etanollal mossuk és megszárítjuk. Ilyen módon 182,6 g fenti végterméket kapunk. A termék olvadáspontja 207—209 C°, forgatása, (a)" = — 85,56° (c = 1,5, víz). A vegyületet mégegyszer átkristályosítottuk 95%-os etanolból, azonban az olvadáspont és a forgatás nem változott meg lényegesen. 2. lépés: ( + )-enantiomér előállítása. a) (+ )-5-endo-benzoiloxi-N-(3-dimetilaminopropil)-biciklo[2,2, l]heptán-2,3-di-endo-karbonsav-imid-( — )-borkősav-só. Az lb. lépésben kapott etanolos anyalúgot 90 órán keresztül 0 C°-on tartjuk. A kivált kristályos anyagot kiszűrve 237,2 g 183—186 C° olvadáspontú terméket kapunk. A szűrletet bepárolva 119,9 g színtelen kristályos frakció különíthető el, op.: 168—177 C°. A két kristályfrakciót egyesítjük, majd az le. lépésben ismertetett módon etilacetát—vizes nátriumkarbonát-oldat elegyével extraháljuk. Ilyen módon 221,4 g terméket kapunk, op.: 125—129 C°. A racém termék túlnyomórészt ( + )-enantiomert tartalmaz. Az így előállított 221,4 g (0,596 mól) ( + )-enantiomérben gazdag elegyet feloldjuk 40 ml vizet tartalmazó 3,6 liter etanolban, majd a meleg oldathoz keverés közben hozzáadunk 89,6 g (0,596 mól) (— )-borkősavaí. Az elegyet keverés közben forráspontig melegítjük, majd 4 óra alatt 25 C°-ra hűtjük. A kivált színtelen kristályos 5 terméket szűréssel elkülönítjük, 500 ml hideg 95%-os etanollal mossuk és megszárítjuk. Ilyen módon 291,6 g (+)-enantiomér-tartarát sót kapunk, op.: 157—161 C° (bomlás közben). A terméket acetonitrilből átkristályosítva 247,2 g tisztított tartarát-sót különíthetünk el. 10 op.:162—164 C° (bomlás közben). b) ( + )-5-endo-benzoiloxi-N-(3-dimetilaminqpropil)-biciklo[2,2,l]heptán-2,3-di-endo-karbonsav-imid. Az a. lépésben kapott tartarát-sót (247,2 g) vizes nátriumkarbonát^oldattal megbontjuk és a felszabadult 15 (+ )-enantiomért az le. lépésben ismertetett módon etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátot bepárlással eltávolítva 171,6 g (H-)-izomért különíthetünk el. A színtelen kristályos termék olvadáspontja 131—133,5 C°, forgatása, (oe)í,5 = +77,74° (c = 1,89, etanol). 20 ej (+>5-endo-benzoiloxi-N-(3-dimetilaminopropil)-biciklo[2,2,l]heptán-2,3-di-endo-karbonsav-imid-hidroklorid. 171,6 g b. lépés szerint előállított ( + )-enantiomért az ld. lépés szerint ekvivalens mennyiségű etanolos sósav-25 oldattal kezelünk. A kapott ( + )-enatiomér-sósavas só színtelen kristályos anyag, op.: 207—209 C°. (a)f = = + 85,88° (c = 1,35, víz). 30 21. példa 5-Endo-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-N-(2-dietilaminoetil)--biciklo[2,2,l]heptán-2,3-di-endo-karbonsav-imid-hidroklorid. 35 Megismételjük a 3. példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy benzoilhalogenidként ekvimoláris mennyiségű 3,4,5-trimetoxi-benzoilkloridot, (III) általános képletű dikarbonsav-imidként ekvimoláris meny-40 nyiségű 5-endo-hidroxi-N-(2-dietilaminoetil)-biciklo[2,2,l]heptán-2,3-di-endo-karbonsav-imid hidrokloridot használunk. Elemzés: a C2 3H 30 O 7 N 2 . HC11/3H 2 0 képletre 45 C% H% N% Számított: 56,44 6,54 5,71 Talált: 56,63 7,08 5,91 50 22. példa 5-Endo-benzoiloxi-N-(3-metilaminopropil)-biciklo[2,2,lJ heptán-2,3-di-endo-karbonsav-imid-hidroklorid. 55 a) lépés: 5-endo-benzoiloxi-N-{3-[(2,2,2-triklóretoxikarbonil)-metil-amino]-propil}-biciklo[2,2,l]heptán-2,3--di-endo-karbonsav-imid. 4,66 g (22 mmól) klórhangyasavas triklórmetilésztert vízmentes körülmények között hozzáadunk 3,7 g (10 60 mmól) (Ib) képletű vegyület és 2,0 g (14,5 mmól) káliumkarbonát 50 ml benzolban készített keverékéhez. A reakcióelegyet 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, etilacetátot adunk hozzá és az oldhatatlan terméket kiszűrjük. A szűrletet vízzel, 5%-os 65 káliumkarbonát-oldattal, vízzel, 5%-os sósavoldattal,
