166755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-endo-benzoiloxi-N-(amino-) rövidszénláncú) -alkil)-biciklo-(2,2,1) heptán-2,3-DI- endo- karbonsavamidek előállítására
166755 8 A vegyületek ouabáin-indukált árritmiával szembeni antagonizmusát kutyán vizsgáltuk. Anesztetizált kutyákon ouabainnal (Ouabagenin-3-L-ramnozid) ventrikuláris arritmiát váltottunk ki. Az arritmia nodális vagy ventrikuláris tachikardia volt. Az arritmia kiváltására és az antiarritmiás hatás értékelésére lényegileg Lucchesi és munkatársai eljárását [J. Pharm. Exp. Therap. 132 372 (1961)] alkalmaztuk. Az 1), 2) és 3) számú vegyületeket intravénás infúzió formájában 0,2 mg/kg.perc dózisban adagoltuk az álla* toknak és a hatást lidokain és kinidin hatásával hasonlítottuk össze. A mérések szerint a vegyületek átlagosan az alábbi dózisokban állították vissza a normális szívműködést: vegyület átlagos dózis, mg/kg 1 1,7 2 2,3 3 2,8 kinidin 4,9 lidokain 2,6 Vizsgáltuk azt is, hogy a vegyületek éber kutyákon a koronáriás artéria lekötésével kiváltott ventrikuláris arritmia esetén hogyan állítják vissza a normális szívműködést. Harris [Circulation 1 1318 (1950)] eljárása szerint kutyák koronáriás artériáját lekötöttük és így multifokális ventrikuláris ektópiás ritmust váltottunk ki. Az arritmia kiváltása után kb. 24 órával a vizsgált vegyületeket 0,2 mg/kg.perc dózisban infúzióval juttattuk az állatokba és megállapítottuk az ektópiás szívverések számát 50%-kal csökkentő dózist és a ventrikuláris arritmia állapotát teljesen megszüntető dózist. Az 1) és a 3) számú vegyületekkel ellentétben a lidokain és a kinidin 20 mg/kg dózisig nem állította helyre a normális szívműködést. vegyület az ektópiás szívveréseket 50%-kal csökkentő dózis a normális szívműködést visszaállító dózis 1 2,4 10 2 3,3 >n 3 3,0 7 lidokain >20 >20 kinidin 10,1 =-20 A találmány szerinti eljárással előállított összes vegyület rendelkezik antiarritmiás hatással. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket ember és emlősállatok kardiális arritmiájának kezelésére — profilaktikumként vagy terapeutikumként — 0,25 mg/kg—3,0 mg/kg dózisban alkalmazhatjuk. A fenti dózist naponta 3—4-szer juttathatjuk be a kezelt szervezetbe. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban — az oltalmi kör korlátozása nélkül — az alábbi példákon ismertetjük. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1. példa Biciklo[2,2,l]heptán-endo-2,3-dikarbonsav-5-endo-hidroxi-y-lakton. [(II) képletű vegyület] 500 g tömény kénsavat erős keverés közben lassan hozzáadunk 164 g endo-cisz-biciklo[2,2,l]hept-5-én-2,3-dikarbonsav-anhidrid 500—600 ml vízben készített szuszpenziójához. Mivel a reakció exoterm, a kénsav adagolása során az elegy önmagától felmelegszik kb. 80—90 C°-ra. A reakcióelegyhez az adagolás befejeztével 2 liter forrásban levő vizet adunk és az elegyet azonnal szűrjük. A szűrletből hűlés közben színtelen lemezek formájában (II) képletű fenti vegyület kristályosodik ki. A kristályosodás befejeztével a kivált terméket szűréssel elkülönítjük, majd hideg vízzel mossuk és levegőn megszárítjuk. Ilyen módon 138 g 200 C° olvadáspontú kristályos terméket állíthatunk elő. 2. példa Általános eljárás 5-endo-hidroxi-N-[amino(rövidszén-láncú)-alkil]-biciklo[2,2,l]heptán-2,3-di-endo-karbonsav -imidek előállítására. [(III] általános képletű vegyületek] 0,1 mól 1. példaszerűit előállított (II) képletű lakton és 50 ml acetilklorid elegyét 2 órán keresztül vízfürdőn melegítjük. Ezután a feleslegben levő acetilkloridot vákuumbepárlással eltávolítjuk és az olajos párlási maradékot n-hexánnal mossuk. Mosásra adott esetben petrolétert is alkalmazhatunk. Az olajos maradékot 50 ml vízmentes benzolban oldjuk. Az oldathoz 0,12 mól alkalmas amint — például N,N-dimetilamino-propilamint — és 100 ml vízmentes benzolt adunk keverés közben. Az elegyet ezután kb. 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott barna színű, szirupos konzisztenciájú párlási maradékhoz 300 ml 0,12 mólos káliumhidroxid-oldatot és 50%-os víz-etanol elegyet adunk, majd az egészet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert vákuumbepárlássál eltávolítjuk, a párlási maradékot telített káliumkarbonát-oldattal elegyítjük és a kapott oldatot többször kloroformmal vagy 1:1 etilacetát-benzol eleggyel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. Az elegyet szűrés után vákuumban bepároljuk. A terméket a maradékból kikristályosítással, kromatografálással és/vagy vákuumdesztillációval különítjük el. Ilyen módon (III) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. A képletben n értéke 2—4, R4 és R 5 hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot vagy a nitrogénatommal együtt (1), (3) vagy (4) képletű csoportot jelent. 3. példa Altalános eljárás 5-endo-benzoiloxi-N-[amino-(rövidszénláncú)-alkil]-biciklo[2,2,l]heptán-2,3-di-endo-karbonsav-imidek előállítására. [(I) általános képletű vegyület] 0,01 mól 2. példa szerint előállított (III) általános képletű 3-endo-hidroxi-N-[amino-(rövidszénláncú)-al-65 kil]-biciklo[2,2, l]heptán-2,3-di-endo-karbonsav-imidet 4
