166734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fuzidinsav-konjugátumok előállítására
166734 7 8 atomhoz kapcsolódó CH3 CO-csoportok protonjai), I 3,06 (m, 1H, 13-as helyzetű — CH), 3,73 és 3,97 (AB—q, I I J = 17, 2H, —NHCÄjCO), 4,33 (m. 1H, 11-es hely-I I zetű — CH), 5,45 (m, 1H, 3-as helyzetű — CH) és 5,80 . I I I (m, 1 H, 16-os helyzetű —CH) ppm. A spektrumot tetra! metilszilán belső standard jelenlétében vettük fel. 8. példa Nátrium-24,25-dihidro- és -17,20,24,25-tetrahidro-fuzidoil-taurát Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy fuzidinsavanhidrid helyett 24,25--dihidro-fuzidinsavanhidridből vagy 17,20,24,25-tetrahidro-fuzidinsavanhidridből indulunk ki. A kapott termékek fizikai állandói megegyeznek a 2. és 6. példákban leírtakkal. A termékeket 65—70%-os hozammal kapjuk. 9. példa 24,25-dihidro- és 17,20,24,25-tetrahidro-fuzidoil-glicin A 3. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy fuzidinsavanhidrid helyett 24,25--dihidro-fuzidinsavanhidridből vagy 17,20,24,25-tetrahidro-fuzidinsavanhidridből indulunk ki. A kapott termékek fizikai állandói megegyeznek a 4. és 5. példákban leírtakkal. A termékeket 65—70%-os hozammal kapjuk. 10. példa Nátrium-3-acetil-fuzidoil-taurát 2,5 g taurin és 2,8 ml trietilamin 40 ml dimetilformamiddal és 40 ml hexametiWoszforsav-triamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 11 g 3-acetil-fuzidinsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 240 ml etilacetátot és 80 ml vizet adunk hozzá, és a vizes fázis pH-ját keverés közben, adagolt 4 n sósavoldattal 2-re állítjuk. A vizes fázist elkülönítjük, a szerves fázist 3 X40 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Félig kristályos maradékot kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján főtömegében 3-acetil-fuzidinsavból áll. A vizes fázishoz 20 g nátriumkloridot és 150 ml n-butanolt adunk, és az elegyet alaposan összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 2 X 75 ml n-butanollal extraháljuk. Az n-butanolos oldatokat egyesítjük, vízzel alaposan mossuk, szűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 40 ml metanolban oldjuk, az oldhatatlan sókat kiszűrjük, és a szűrletet keverés közben, adagolt 5n vizes nátriumhidroxid-oldattal pH = 10,8 értékre lúgosítjuk. Az elegyet szárazra pároljuk. A sárgás, olajos maradékot 5 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 75 ml acetont adunk, és a lombik falának kapargatásával megindítjuk a kristálykiválást a kapott színtelen, kristályos terméket leszűrjük, acetonnal mossuk, és szárítjuk. Nátrium-3-acetil-fuzidoil-taurátot kapunk. Hozam: 53%. 11. példa Nátrium-fuzidoil-glicinát 10 574 mg fuzidoil-glicin 5 ml metanollal készített oldatát fenolftalein indikátor jelenlétében 2 n nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük, és az elegyet vákuumban bepároljuk. Az amorf maradékot 0,5 ml metanolban 15 oldjuk, az oldathoz 5 ml acetont adunk, és a lombik falának kapargatásával megindítjuk a kristálykiválást. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ismét 5 ml acetont adunk hozzá, majd a kristályokat leszűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. 552 mg 20 nátrium-fuzidoil-glicinátot kapunk. 12. példa 25 Nátrium-24,25-dihidro-fuzidoil-glicinát Ali. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy fuzidoil-glicin helyett 24,25-dihidro-fuzidoil-glicinből indulunk ki. Nátrium-24,25-dihidro-30 -fuzidoil-glicinátot kapunk. Hozam: 80%. 13. példa 35 Fuzidoil-glicin-dietanolammónium-só 287 mg fuzidoil-glicin 3 ml metanollal készített oldatához keverés közben 1 ml 0,5 mólos acetonos dietanolamin-oldatot adunk, és az elegyet vákuumban bepárol-40 juk. Az olajos maradékot 5 ml acetonban oldjuk, és a lombik falának kapargatásával megindítjuk a kristálykiválást. A kristályokat leszűrjük, acetonnal mossuk, és szárítjuk. 179—180 C°-on olvadó fuzidoil-glicin-dietanolammónium-sót kapunk. Hozam: 85,8%. 45 Elemzés a C37 H 62 N 2 0 9 • 0,5 H2 0 képlet alapján: számított: C: 64,60%, H: 9,23%, N: 4,07%, talált: C: 65,00%, H: 9,14%, N: 4,10%. 14. példa 24,25-Dihidro-fuzidoil-glicin-dietanolamrnónium-só 55 A 13. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy fuzidoil-glicin helyett 24,25-dihidro-fuzidoil-glicinből indulunk ki. 165—166 C°-on olvadó 24,25-dihidro-fuzidoil-glicin-dietanolammónium-sót ka-60 punk. Hozam: 87,1%. Elemzés a C37 H 64 N 2 0 9 • 0,5 H2 0 képlet alapján: számított: C: 64,41%, H: 9,50%, N: 4,06%, 65 talált: C: 64,46%, H: 9,46%, N: 4,05%. 4
