166734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fuzidinsav-konjugátumok előállítására
166734 Az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. A második generációként kapott termék 194—200 C°-on olvad. Elemzés a C33 H 53 N0 7 képlet alapján: számított: C: 68,84%, H: 9,28%, N: 2,43%, talált: C: 68,57%, H: 9,23%, N: 2,39%. 3. példa Fuzidoil-glicin 15 g glicin 400 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához 28 ml trietilamint adunk. A szuszpenziót 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 51,6 g fuzidinsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet 70 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,2 liter,etilacetáttal hígítjuk, 400 ml vizet adunk hozzá, és a vizes fázis pH-ját keverés közben, adagolt 4 n sósavoldattal 2-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 3 X 200 ml vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson körülbelül 250 ml térfogatra bepároljuk. A koncentrátumhoz 200 ml vizet adunk, és a vizes fázis pH-ját keverés közben, adagolt telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal 7,5-re állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist 2 X 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Félig kristályos maradékot kapunk, amely az 1. példában ismertetett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján fuzidinsav és fuzidinsavanhidrid elegye. A vizes fázist egyesítjük a mosófolyadékokkal, az elegyhez 400 ml etilacetátot adunk, és a vizes fázis pH-ját keverés közben, adagolt 4 n sósavoldattal 2-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 200 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, 2 X 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson körülbelül 100 ml végtérfogatra bepároljuk. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, etilacetáttal mossuk, és szárítjuk. 234—236 C°-on olvadó fuzidoil-glicint kapunk. Az anyalúg további bepárlásával a termék 228—230 C°-on olvadó második generációját kapjuk. Metanol és etilacetát elegyéből végzett átkristályosítás után analitikai tisztaságú, 236—238 C°-on olvadó terméket kapunk; (a)TM =—21° (c=0,5, metanolban). Összhozam: 63,1%. Elemzés a C33 H 51 N0 7 képlet alapján: számított: C: 69,08%, talált: C: 68,91%, 4. példa H: 8,96% H: 9,04% N: 2,44%, N: 2,51%. 24,25-Dihidro-fuzidoil-glicin 3,44 g fuzidoil-glicin 70 ml 96%-os etanollal készített oldatához 0,7 g 5%-os palládium/báriumszulfát-katalizátort adunk, és az elegyet 2,5 órán át hidrogénatmoszférában rázzuk. A katalizátort kiszűrjük, 96%-os etanollal mossuk, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátból kristályosítjuk. 215—217 C°-on, olvadó terméket kapunk. Hozam: 86,4%. Metanol én etilacetát elegyéből végzett átkristályosítás után a termék 219—220 C°-on olvad; (<x)2 £ = -27° (c=0,5 metanolban). 5. példa 17,20,24,25-Tetrahidro-fuzidoil-glicin 10 2,87 g fuzidoil-glicin 50 ml 96%-os etanollal készített oldatához 0,3 g platinaoxidot adunk, és az elegyet 1 órán át hidrogénatmoszférában rázzuk. A katalizátort kiszűrjük, 96%-os etanollal mossuk, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Az amorf maradékot 15 ml 15 metanolban oldjuk, az oldathoz 60 ml etilacetátot adunk, és az elegyet csökkentett nyomáson körülbelül 15 ml végtérfogatra bepároljuk. A lombik falának kapargatásával megindítjuk a kristályosodást. A kristályos anyagot leszűrjük, etilacetáttal mossuk, és szárítjuk. 20 205—209 C°-on olvadó 17,20,24,25-tetrahidro-fuzidoil-glicint kapunk. Hozam: 72,7%. A termék metanol és etilacetát elegyéből végzett kétszeri átkristályosítás után 213—215 C°-on olvad; (a)g1 = -29° (c =0,5, metanolban). 25 Elemzés a C33 H 55 N0 7 képlet alapján: számított: C: 68,60%, H: 9,59%, N: 2,42%, talált: C: 68,37%, H: 9,58%, N: 2,43%. 30 6. példa Nátrium-17,20,24,25-tetrahidro-fuzidoil-taurát 7,0 g nátrium-fuzidoil-taurát 100 ml 96%-ös etanollal 35 készített oldatához 0,7 g platinaoxidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, 1 atmoszféra hidrogénnyomáson rázzuk. Az elegy 90 perc alatt 500 ml hidrogént vesz fel, ezután a hidrogénfelvétel megszűnik. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. 40 A maradékot metanol és aceton elegyéből kristályosítjuk. Nátrium-17,20,24,25 -tetrahidro -fuzidoil-taurátot kapunk. Hozam: 70%. 45 7. példa 3-Acetil-24,25-dihidro-fuzidoil-glicin 3 ml ecetsavanhidrid és 3 ml piridin elegyében 2,88 g 50 24,25-dihidro-fuzidoil-gIicint oldunk. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 60 ml vizet adunk hozzá, és 3 X 30 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, a piridin eltávolítása érdekében híg vizes sósavoldattal mossuk, majd vízzel 55 semlegesre mossuk. A szerves oldatot szárítjuk és vákuumban bepároijuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. 3-Acetil-24,25-dihidro-fuzidoii-glicint kapunk. Hozam: 46%. A termék deutériumoxid és deuterokloroform elegyében felvett NMR-spektrü-60 mában a következő jellemző sávok észlelhetők: 0,85 (d, J = 7, 3H, szek-Cffj a 4-es szénatomon), 0,90 (d, J = 6, 6H, a 26-os és 27-es helyzetű metil-csoportok protonjai), 0,95, 1,00 és 1,40 (3s, 9H, a 8-as, 10-es és 14-es szénatomhoz kapcsolódó tercier metil-csoportok 65 protonjai), 1,95 és 2,03 (2s, 6H, a 16-ös és 3-as szén-3
