166734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fuzidinsav-konjugátumok előállítására
3 166734 4 Az utóbbi vegyületek általánosan ismertek. A (III) általános képletű vegyületek legnagyobb része ismert; az új vegyületek pedig ismert módszerekkel állíthatók elő. Az (I) vagy (II) általános képletű dihidro- vagy tetrahidro-vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az (I) vagy (II) általános képletű telítetlen vegyületeket katalitikusan hidrogénezzük. Tetrahidro-származékokat Pb, 24, 25-dihidro-származékokat Pd-katalizátor jelenlétében állíthatunk elő. A 3-acetát-származékokat úgy is előállíthatjuk, hogy a 3-as helyzetben helyettesítetlen (I) és (II) általános képletű vegyületeket acetilezzük. A találmány szerint előállítható új vegyületek és sóik a szervezet által jól tolerálható anyagok. E vegyületeket ismert módon gyógyászati készítményekké — célszerűen orális adagolásra alkalmas készítményekké — alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények szilárd vagy folyékony gyógyszerformák, például tabletták, kapszulák, drazsék, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. A gyógyászati készítmények előállításához a szokásos szerves vagy szervetlen közömbös hordozóanyagokat, például vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi vagy állati zsírokat vagy olajokat, gumikat, polialkilén-glikolokat vagy hasonló gyógyszerészeti hordozóanyagokat használhatjuk fel. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon és a hordozóanyagon kívül segédanyagokat, például stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket vagy pufferanyagokat is tartalmazhatnak. Kívánt esetben a gyógyászati készítményekhez az (I) vagy (II) általános képletű vegyületeken kívül egyéb gyógyhatású anyagokat — előnyösen az epe rendellenességeinek kezelésére alkalmas szereket — is adhatunk. Az (I) és (II) általános képletű vegyületeket embereknek körülbelül 0,5—5 g-os napi dózisban adhatjuk be. Ezt a hatóanyagmennyiséget egyszerre is beadhatjuk, előnyösen azonban napi több részletben adagoljuk, körülbelül 0,1—1 g hatóanyagtartalmú dózisegységek formájában. A „dózisegység" megjelölésen a betegnek beadható egyetlen, könnyen kezelhető és csomagolható, fizikailag stabil gyógyszerkészítményt értünk, amely a hatóanyagot önmagában, vagy gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokkal együtt tartalmazza. A beteg állapotától és az orvosi előírásoktól függően az (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket tartalmazó dózisegységeket naponta egyszer vagy többször adjuk be. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa Nátrium-fuzidoil-taurát 25 g taurin 400 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához 28 ml trietilamint adunk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 51,6 g fuzidinsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 70 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,2 liter etilacetáttal hígítjuk, 400 ml vizet adunk hozzá, és a vizes fázis pH-ját keverés közben adagolt 4 n sósavoldattal 2-re állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist 3 X 200 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Félig kristályos maradékot kapunk. Ez a maradék vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján (oldószer-rendszer: 9 : 1 arányú metilénklorid-metanolelegy; előhívó reagens: 98%-os kénsavoldat) főtömegé-5 ben fuzidinsavból áll, és kismennyiségű fuzidinsavanhidridet is tartalmaz. A vizes fázist és a mosófolyadékokat egyesítjük, az így kapott, körülbelül 1,6 liter térfogatú oldathoz 60 g nátriumkloridot és 400 ml n-butanolt adunk, és az elegyet alaposan összerázzuk. 10 A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 2 X 200 ml n-butanollal extraháljuk. Az n-butanolos oldatokat egyesítjük, 3 X 100 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson körülbelül 200 ml végtérfogatra bepáröljuk. A kristályosan 15 kivált nátriumkloridot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A viszkózus, olajos maradékot 200 ml metanolban oldjuk, és az oldatot keverés közben, adagolt 5 n vizes nátriumhidroxid-oldattal pH = 10,8 értékre lúgosítjuk. A kapott elegyet vákuumban szárazra 20 pároljuk, a maradékot 150 ml 99%-os etanolban oldjuk, és az oldhatatlan nátriumkloridot dicalite szűrési segédanyag felhasználásával eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott sárgás, olajos maradékot 35 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 3,5 ml vizet 25 adunk, és a kristályosodást a lombik falának kapargatásával megindítjuk. Az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk, majd 140 ml jéghideg acetonnal hígítjuk, a kristályokat leszűrjük, acetonnal mossuk, és szárítjuk. 220—222 C°-on olvadó színtelen, kristályos 30 nátrium-fuzidoil-taurátot kapunk. Az anyalúgot csökkentett nyomáson betöményítjük. Második generációként 216—218 C°-on olvadó terméket kapunk. A kristályos anyagokat egyesítjük, és metanol és aceton elegyéből átkristályosítjuk. 224—226 C°-on olvadó tiszta 35 terméket kapunk; (a)o= — 11° (c =0,5, metanolban). Hozam: 68,6%. Elemzés a C33 H 52 NO g SNa • 3,5 H 2 0 képlet alapján: talált: C: 55,64%, H: 8,35%, N: 2,03%, S: 4,52%, H2 0: 8,56%, 40 számított: C: 55,91%, H: 8,39%, N: 1,98%, S: 4,52%, H2 0: 8,90%. 2. példa 45 Nátrium-24,25-dihidro-fuzidoíl-taurát 3,54 g nátrium-fuzidoil-taurát 50 ml 96%-os etanollal készített oldatához 0,7 g 5%-os palládium/báriumszulfát katalizátort adunk, és az elegyet 3,5 órán át hídrogén-50 atmoszférában rázzuk. A katalizátort kiszűrjük, 96%-os etanollal mossuk, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 4,6 ml 96%-os etanolban oldjuk, az oldathoz 0,4 ml vizet és 30 ml acetont adunk, és a lombik falának kapargatásával megindítjuk a kristálykiválást. Az ele-55 gyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 25 ml acetonnal hígítjuk, és éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk. A kivált kristályokat leszűrjük, acetonnal mossuk, és szárítjuk. 198—202 Cc -on olvadó nátrium-24,25-dihidro-fuzidoil-taurátot kapunk; hozam: 85,2%. 60 (a)g' = - 14° (c = 0,5, metanolban). Elemzés a C33H54 N0 8 SNa • 3 H2 0 képlet alapján: számított: C: 56,47%, H: 8,62%, N: 2,00%, S: 4,57%, H2 0: 7,92%, talált: C: 56,70%, H: 8,43%, N: 1,99%, S: 4,63%, 65 H2 0: 7,92%. 2
