166730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil-ketimin-származékok előállítására
3 166730 4 mennyiségét mutatja, mely szükséges az ödéma 50%-os csökkentéséhez. A következő vegyületeket különösen alkalmasnak találtuk gyulladásgátló szerként: 3-(2-izopropil)-indolil-3-piridil-ketimin (A vegyület) 3-(2-izopropil)-indolil-4-piridil-ketimin (B vegyület) 3-(2-etil)-indolil-4-piridil-ketimin (C vegyület) Ezen vegyületek, valamint az összehasonlítás céljából alkalmazott anyagok AD50 értékeit a következő táblázat mutatja: Vegyület AD5 , mg/kg A B C indometacin 17 25 35 4 -5T génben és trombinban gazdag szarvasmarha fibrinoldat alkalmazásakor fibrin-film képződik. A preparátumok többségét 37 °C-on 5—90 percig inkubáljuk, míg néhányat nem inkubálunk. Mindegyik preparátumot formaimnál rögzítjük, Harris-féle hematoxilinnel megszínezzük és zselatinnal bevonjuk. Az inkubációs időtől függően, mikroszkópos vizsgálattal a reakció három fokozata mutatható ki: 0 =a fibrin-film sértetlen; 1 = oldódási zóna az endotéliumban elszórt; 2 = az oldódási zóna nagyobb és többé-kevésbé összefüggő; 3 = az endotéliummal érintkező fibrin csaknem teljesen elbomlott. A fibrinoldó index a mindegyik inkubációs periódusra kapott reakciók értékeinek átlagát jelenti. A találmány szerinti vegyületek közül a legmagasabb fibrinoldó indexszel az előbbi B és C vegyületek rendelkeznek. Az e vegyületekkel kapott eredmények a következők : acetilszallicil-sav 110 A táblázat azt mutatja, hogy az indometacin sokkal hatásosabb gyulladásgátló szer, míg a fenilbutazon aktívabb, mint a néhány találmány szerinti vegyület. Ennek ellenére azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek kevésbé toxikusak, mint az indometacin és vagy kevésbé toxikusak, vagy sokkal aktívabbak, mint a fenilbutazon. így például patkányoknak gyomron át adagolva, az indometacin LDS0 értéke 22,5 mg/kg és ugyanez a fenilbutazonra 750 mg/kg. Ezzel szemben azt találtuk, hogy a B vegyület LD50 értéke 900 mg/kg. Ezek az értékek azt mutatják, hogy a B vegyületet nemkívánatos mellékhatások nélkül, nagyobb dózisban és hosszabb periódusban adagolhatjuk, mint az indometacint, vagy a fenilbutazont. Az A vegyület LDS0 értékére azt találtuk, hogy az 350 mg/kg, mely a fenilbutazonénál alacsonyabb. Ezt a hatást azonban kiegyensúlyozza az a tény, hogy az A vegyület sokkal aktívabb, mint a fenilbutazon. Tekintettel a találmány szerinti vegyületek fibrin-oldó aktivitására, a farmakológiai vizsgálatokat Todd (J. Pathol. Bact. 78, 281,1959) eljárása szerint folytattuk le a patkány alsó nagy gyűjtőerén, mint ahogy azt az Arzn. Forschung, 20, 358 (1959) írja le. Ebben a vizsgálatban a tanulmányozott vegyület mindegyikét 100 mg/kg egyszeri dózisban, intraperitoneálisan adagolva alkalmaztuk. 150—200 g súlyú, 24 óra hosszat koplaltatott hím •patkányokat két csoportra osztunk. Az állatok egyik csoportjának a teszt-vegyületeket a fent megadott dózisban adagoljuk. Az állatok másik csoportját, mely a kontroli-csoportot képezi, a teszt-állatokkal azonos módon kezeljük, kivéve azt, hogy a dózisban az aktív vegyület helyett ekvivalens mennyiségű hígító vagy töltőanyagot alkalmazunk. 40 perc után, a kezelt és a kontroll állatokat egyidejűleg levágjuk, a vénákat azonnal eltávolítjuk, fiziológiai sóoldattal öblítjük, fagyasztjuk és 20 mikron vastagságú szeletekre vágjuk. Mindegyik szeleten plazmino-25 30 40 45 50 55 60 65 Vegyület B C Fibrin-oldó index % 169 132 A következő anyagokat, melyek az embergyógyászatban elismert fibrinoldó tulajdonsággal rendelkeznek, összehasonlítás céljából az előbbiekben leírt azonos vizsgálatnak vetettük alá, de ezek teljesen negatív ered-35 ményt adtak: 0-(ß-hidroxietil)-rutozid, etil-tri-0-benzil-3,5,6-D-glükofuranozid, nikotin-sav. A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati felhasználásra a szokásos módon, a találmány szerinti gyógyászati, vagy állatgyógyászati készítmények formájában, adagoljuk. A készítmény a kívánt adagolás módjának megfelelő bármely formában elkészíthető. A készítmény előnyösen dózisegység formájában, például orális felhasználásra kapszula, tabletta vagy szuszpenzió, rektális felhasználásra szuppozitórium, vagy helyi alkalmazásra kenőcs formájában készíthető el. E gyógyászati, vagy állatgyógyászati készítmények lényeges aktív alkotórészként az I általános képletű vegyület legalább egyikét, vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóját tartalmazzák, gyógyászati hordozóanyagokkal kombinálva. A hordozóanyag szilárd vagy folyékony, hígító vagy kötőanyag lehet, melyet általában a gyógyszergyártásban alkalmaznak. Ilyen például a laktóz, talkum, magnézium-sztearát, mikrokristályos cellulóz, kolloid kovasav, alginsav, zselatin, polivinilpirrolidon, polioxietilénglikol-sztearát, propilénglikol, izopropil-palmitát vagy nátrium-karboximetilcellulóz. Az I általános képletű vegyületek valamely II általános képletű indol^származékokból —• ahol R1; R 2 és R 3 jelentése megegyezik az I általános képletben megadottal — kiindulva állíthatók elő, azokat 2-, 3- vagy 4-cia-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 A B C indometacin fenilbutazon acetilszallicil-sav 17 25 35 4 22 110 2
