166730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil-ketimin-származékok előállítására
5 166730 6 nopiridinnel reagáltatva [például Strell és Kopp (Chemische Berichte 91, 1621 [1958]) módszere szerint]. A kiindulási II általános képletű vegyületek, melyekben R^ jelentése megegyezik az I általános képletben megadottal és R2 és R 3 jelentése hidrogénatom, ismert vegyületek. Azt a II általános képletű vegyületet, ahol RÍ jelentése is hidrogénatom, ismerteti a D. J. Cram, G. S. Hammond: Organic Chemistry, 2. kiadás 587 (1964) könyv; ahol Rx jelentése egyenes- vagy elágazóláncú, kisszénatomszámú alkil-csoport, R2 és R 3 jelentése hidrogénatom, le van írva a Gazz. Chim. Ital. 93, 1382—1391 (1963) cikkben; ahol Rx jelentése ciklohexil-csoport, R2 és R 3 jelentése hidrogénatom ismerteti a C. A. 35, 5490h; ahol RÍ jelentése fenil-csoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, megtalálható az Org. Synth. 1942, 22, 98 könyvben; A II általános képletű egyéb kiindulási vegyületek különböző ismert eljárások szerint, a helyettesítők természetétől függően, állíthatók elő. így például azokat a vegyületeket, melyekben Rx és R 2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes- vagy elágazóláncú kisszénatomszámú alkil-csoport, Madelung szintézissel (Org. Synth. 3. kötet, 597 (1955); J. Chem. Soc. 72, 2801 (1950), Dan. J. of Chem. 31, 1195 (1953)] állítjuk elő. Azokat a vegyületeket, melyekben például Rx jelentése egyenes- vagy elágazóláncú kisszénatomszámú alkil-csoport vagy fenil-csoport, R2 jelentése klóratom és R3 jelentése hidrogénatom, Fischerszintézis szerint állítjuk elő. Más esetek szerint alkalmazott eljárások a Reissart-szintézis, a Nenitzescuszintézis [mindhárom szintézist lásd R. J. Sundberg: The Chemistry of Indoles (1970) c. könyvében] vagy a Piper és Stevens által, a Journal of Heterocyclic Chemistry 1966, 3, 95—99 oldalakon leírt módszer. A következő példák az indol-származékok előállítását szemléltetik, melyeket a találmány szerinti készítményekben alkalmazunk. 1. példa Ketimin-származékok Vegyület 10 15 20 25 30 35 40 3-(2-metil-5-klór)-indolil-3-piridil-ketimin 3-(2-etil)-indolil-2-piridil-ketimin 3-(2-etil)-indolil-4-piridil-ketimin 3-(2-n-propil)-indolil-2-piridil-ketimin 3-(2-n-propil)-indolil-3-piridil-ketimin 3-(2-n-propil)-indolil-4-piridil-ketimin 3-(2-izopropil)-indolil-2-piridil-ketimin 3-(2-izopropil)-indolil-3-piridil-ketimin 3-(2-izopropil)-indolil-4-piridil-ketimin 3-(2-izopropil-7-metil)-indolü-3-piridil-ketimin 3-(2-n-butil)-indolil-2-piridil-ketimin 3-(2-izobutil)-indolil-3-piridil-ketimin 3-(2-izobutil)-indolil-4-piridil-ketimin 3-(2-tiklohexil)-indolil-3-piridil-ketimin 3-(2-fenil)-indolil-4-piridil-ketimin Olvadáspont °C 169 192 190 147 165 149 215 220 193 182 134 212 208 234 264 Az előbb említett, bázis alakú I általános képletű ketimin-származékok hidrokloridjait oly módon állítjuk elő, hogy a II általános képletű vegyületek és a cianopiridin keverékének kloroformos oldataiba 0 cC-on telítésig sósavgázt vezetünk, majd a kapott reakcióelegyet néhány napig 0 °C-ra beállított hűtőszekrénybe tesszük. A kivált hidrokloridokat ezután leszűrjük. Ily módon a következő vegyületeket állítottuk elő: Vegyület 3-(2-n-propil)-indolil-4-piridil-ketimin-hidrogénklorid 3-(2-n-propil)-indolil-3-piridil-ketimin-hidrógénklorid 3-(2-n-butil)-indolil-2-piridil-ketimjn-hidrogénklorid Olvadáspont °C 235—240 (bomlás) 237,5—239,5 (bomlás) 217—219 (bomlás) 3-(2-n-Butil)-indolil-4-piridil-ketimin Keverővel, gázbevezető csővel és hűtővel ellátott 1000 ml-es lombikba 34,6 g 2-n-butil-indolt, 20,8 g 4-ciano-piridint és 300 ml kloroformot mérünk és teljes olvadásig keverünk. Az így kapott oldatot só—jég hűtőkeverékkel, körülbelül 0 °C-ra hűtjük. A gázbevezető csövön keresztül, keverés közben, az elegy telítéséig sósavgázt vezetünk, majd hűtés közben 8 óra hosszat keverjük, miközben gyenge sósav-gázáramot tartunk fenn. A reakció befejezése után a lombikot két napra 0 °C-os hűtőszekrénybe tesszük, majd a reakcióelegyet vízzel extraháljuk és a kapott oldatot kloroformmal mossuk. A vizes oldatot ezután keverés közben ammónium-hidroxiddal semlegesítjük, majd a képződött sárga csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. A 36,6 g nyersterméket etilacetát-izopropanol elegyből átkristályosítva 30,2 g 3-(2-n-butil)-indolil-4-piridil-ketimint kapunk; kitermelés az elméleti 54,5%-a, olvadáspont: 175 °C. A következő vegyületeket az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő: 45 50 55 60 65 2. példa A következő alkotórészekből összeállított, nem granulált por tablettázásával a gyógyszergyártásban ismert eljárás szerint tablettákat készítünk: 3-(2-izopropil)-indolil-3-piridil-ketimin 100 mg Taktóz ' 142 mg mikrokristályos cellulóz 48 mg kolloid kovasav 1 mg alginsav 6 mg magnézium-sztearát 3 mg 300 mg 3. példa A gyógyszergyártásban ismert eljárás szerint a következő alkotórészekből kemény zselatinkapszulát készítünk: 3-(2-izopropil)-indolil-3-piridil-ketimin 100 mg laktóz 100 mg kolloid kovasav 5 mg 205 mg 3
