166719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az E1-, E2- és F2alfa prosztaglandin aralkil-analogonjainak előállítására
15 166719 16 ban az alábbi jellemző csúcsértékeket mutatja (8 értékek): 7,15, 4H, kvartett, aromás protonok, 3,8—4,6, 4H, multiplettek, ^>CH—O— 5,25—5,8, 4H, multiplettek, olefines protonok, (d) nagyobb mértékben poláros C—15 epimer (e) kevésbé poláros C—15 epimer (f) Rf = 0,4 és 0,5 (Mallinckrodt SilicAR CC—4 lemezeken, ciklohexán, etilacetát és aceton 4:2:1 elegyében). A fenti eljárás során kiindulási anyagként felhasználásra kerülő 9-oxo-prosztánsav-származékokat a megfelelő 9a-hidroxi-vegyületek oxidálása útján állítottuk elő, az alább leírt eljárással: 200 mg 9a-hidroxi-16,16-dimetil-17-fenil-lloc,15-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-18,19,20-trinor-5-cisz-13--transz-prosztadiénsav 4 ml acetonnal készített oldatához —10 C° hőmérsékleten 0,114 ml Jones-reagenst (8 n krómsav acetonos oldata) adunk. 55 perc múlva az elegyhez 1 csepp izopropanolt adunk, majd csökkentett nyomáson bepárpljuk szárazra. A maradékot 15 ml etilacetát és 15 ml 1:1 arányú telített nátriumklorid-oldat—víz elegy között megoszlatjuk. A vizes fázist elkülönítjük, 3x15 ml etilacetáttal extraháljuk, majd az egyesített etilacetátos oldatokat telített nátriumklorid-oldat és víz 1:1 arányú elegyének 10 ml-jével mossuk. A szerves oldószeres fázist szárítjuk és bepároljuk; a kapott olajszerű maradékot szilikagéllel (SilicAR CC—4) töltött oszlopon kromatografáljuk; dietiléter és 60—80 C° forráspontú petroléter 1:1 arányú elegyével eluálunk. Ily módon színtelen olajszerű termék alakjában kapjuk a 9-oxo-16,16-dimetil-lla,15-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-18,19,20-trinor-5-cisz-13--transz-prosztadiénsavat; Rf = 0,5 (5% metanolt tartalmazó diklórmetánban). A 17. sz. vegyület előállítása során kiindulóanyagként alkalmazott 9-oxo-13-transz-prosztadiénsav-származékot a fent leírthoz hasonló módon állítjuk elő a megfelelő 9a-hidroxi-13-transz-proszténsav-származékból, amelyet viszont az alábbi módon állítunk elő a megfelelő 5-cisz-13-transz-prosztadiénsav hidrogénezése útján: 270 mg 9a-hidroxi-17-fenil-lla,15-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-18,19,20-trinor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav (a 3. példában leírt kevésbé poláros telítetlen alkoholból kapott C—15 epimer) 5,5 ml etanollal készített oldatához 135 mg 5%-os palládiumos aktívszénkatalizátort adunk, majd hidrogén-légkörben, 6 óra 45 percig rázzuk az elegyet légköri nyomáson. Az így kapott reakcióelegyet azután „Hyflo supercel" szűrőanyagon keresztül leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Bepárlási maradékként olajszerű termék alakjában kapjuk a 9a-hidroxi-17-fenil-lloc,15-bisz(tetrahidropiran-2--iloxi)-13-transz-proszténsavat; Rf = 0,6 (ezüstnitráttal átitatott szilikagél-lemezen történő vékonyréteg-kromatografálással, 20% ecetsavat tartalmazó etilacetát előhívószerként történő felhasználásával. 5. példa súly/tf.% 9a,lla,15-trihidroxi-16-metil-17-fenil-5 -18,19,20-trinor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav 0,003 dinátrium-hidrogén-foszfát 2,90 nátrium-di-hidrogénfoszfát 0,30 injekció céljaira alkalmas víz 100,0-re 10 A készítmény előállítása oly módon történik, hogy a fent megadott mennyiségű dinátrium-hidrogén-foszfátot a fent megadott vízmennyiség kb. 80%-ában oldjuk, majd az oldathoz hozzáadjuk a prosztadiénsav-15 -származékot, ennek oldódása után pedig a nátrium-dihidrogénfoszfátot. Az oldatot injekció céljaira alkalmas vízzel a kívánt térfogatra feltöltöttük, majd ellenőriztük az elegy pH-értékét, amelynek 6,7 és 7,7 között kell lennie. 20 A pH-értéknek a szükséghez képest történő beállítása után az oldatot az esetleg jelenlevő oldhatatlan anyagok eltávolítása céljából leszűrjük, majd szűréssel sterilizáljuk és előzetesen sterilizált semleges üveg-ampullába töltjük, aszeptikus körülmények között. 25 Közvetlenül felhasználás előtt az ampullák tartalmát gyógyszerkönyvi minőségi, intravénás infúzió céljaira alkalmas nátriumklorid-oldattal hígítjuk. A fent leírt eljárás során a jelen példában említett prosztadiénsav-származék helyett bármely más, a talál-30 mány szerinti eljárással előállított prosztadiénsav-származékot is alkalmazhatunk, a fent megadottal egyenértékű mennyiségben. 35 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az Ej-, E2 - és F 2o[ -prosztaglandin (I) általános képletű aralkil-analogonjainak — e képletben R1 karboxilcsoportot, 40 R2 hidroxilcsoportot és R3 hidrogénatomot vagy pedig R2 és R 3 egy oxocsoportot, A és Y etiléncsoportot vagy A transz-vinilén- és Y cisz-viniléncsoportot, 45 X 2 vagy 3 szénatomos, adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített alkiléncsoportot, R4 helyettesítetlen tienilcsoportot vagy naftilcsoportot, vagy pedig helyettesítetlen vagy halo-50 génatomokkal, nitro-, trifluormetil- vagy 1—3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot képvisel — valamint e vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak az előállítására, azzal jellemezve, 55 hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol A, X, Y, R2, R 3 és R 4 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R5 és R 8 pedig tetrahidropiran-2--iloxi-csoportot képvisel — hidrolizálunk és a kapott szabad karbonsavat kívánt esetben sójává alakítjuk. 60 (Elsőbbség: 1972. július 12.) 2. Eljárás az Er , E 2 - és F 2a -prosztaglandin (I) általános képletű aralkil-analogonjainak — e képletben R1 karboxilcsoportot, R2 hidroxilcsoportot és R 3 hidrogénatomot, vagy 65 pedig 8
