166719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az E1-, E2- és F2alfa prosztaglandin aralkil-analogonjainak előállítására
9 166719 10 fenti módon kapott ciklopenteno[b]furán-bisztetrahidropiranil-éter 5 ml dimetilszulfoxid és 0,65 ml benzol elegyével készített oldatát. Az oldatot 2 óra hosszat keverjük, majd az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, 40 C° alatti hőmérsékleten. A maradékot 10 ml víz és háromszor 14—14 ml, majd egyszer 7 ml éter között megoszlatjuk. A vizes fázist elkülönítjük, az éteres kivonatokat kiontjuk és az így extrahált vizes oldatot 2 n vizes oxálsav-oldattal 3—4 pH-értékre savanyítjuk, majd éter és 40—60 C° forráspont-tartományú petroléter 1:1 arányú elegyével négyszer extraháljuk, mindenkor 6 ml oldószerelegy alkalmazásával. Az egyesített szerves oldószeres kivonatokat 10 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószereket azután elpárologtatjuk; maradékként tiszta olajszerű termék alakjában kapjuk a nyers 9a-hidroxi- 17-fenil-11«, 15-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-18,19,20-trinor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsavat; ezt a terméket szilikagéllel töltött oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1%—2% metanolt tartalmazó benzolt alkalmazunk. Rf = 0,2 körül (5% metanolt tartalmazó benzolban). esetén, 15% etilacetátot tartalmazó diklórmetánt előhívó oldószerként alkalmazva, 0,8 Rf -értéket mutat. A 3-(2-tienil)-propionsav-metilészter előállítása az alábbi módon történik: 5 2,11 g 3-(2-tienil)-propionsavat (pp.: 46—47 C°) 20 mg toluol-p-szulfonsavat tartalmazó vízmentes metanolban oldunk és az oldatot éjjelen át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot pedig 10 vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat és éter között megoszlatjuk. Az éteres réteget elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk szárazra. Maradékként olajszerű termékként kapjuk a 3-(2-tienil)-propionsav-metilésztert; Rf = = 0,9 körül (szilikagél-lemezen történő vékonyréteg-15 kromatografálással, benzolban). Ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel kiindulóanyagként a foszfonát előállítására. A foszfonátot ezúttal nem desztilláljuk az 1. példában leírt módon, hanem „Florisil" adszorbenssel töl-20 tött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 20% etilacetátot tartalmazó benzolt alkalmazunk. Az így tisztított termék Rr értéke 0,35 (szilikagél-lemezen, 50% etilacetátot tartalmazó benzolban). 2. példa 25 Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg, de azzal az eltéréssel, hogy kiindulóanyagként 9oc-hidroxi-17--(2-tienil)-1 la, 15 -bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-18,19,20--trinor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsavat alkalmazunk. 30 Ily módon a 9a,lla,15-trihidroxi-17-(2-tienil)-18,29,20--trinor-5 -cisz-13 -transz-prosztadiénsav elkülönített C— 15 epimerjeit kapjuk, 30% és 60% közötti hozammal. Ezeket a termékeket tömegspektrometriai méréssel azonosítottuk; a méréseket tetra-(trimetilszilil)-származé- 35 kokká átalakított vegyületekkel végeztük: nagyobb mértékben poláros izomer: (M—CH3 ) + = = 667,3163 (számított érték: 667,3149); kevésbé poláros izomer: M+ = 682,3397 (számított érték: 682,3392). 40 A fenti eljárásban kiindulóanyagként felhasznált bisztetrahidropiranil-éter az 1. példában leírt eljárás szerint állítható elő, de azzal az eltéréssel, hogy kiindulóanyagként az ott említett 3-fenilpropionsav-metilészter helyett 3-(2-tienil)-propionsav-metilésztert alkalmazunk. 45 Az eljárás során kapott telítetlen keton közbenső termék 128—129 C°-on olvadó kristályos anyag, amely szilikagél-lemezen történő vékonyréteg-kromatografálás 3. példa Az 1. példában leírt eljárás szerint dolgozunk, kiindulóanyagként az alábbi táblázatban felsorolt termékeknek megfelelően helyettesített bisztetrahidropiranil-származékok alkalmazásával. A kapott termékeket magmágneses rezonancia-színképük alapján azonosítottuk és vékonyréteg-kromatográfiával meghatározott Rf értékük vagy tömegspektrometriai mérési adatokkal jellemeztük őket. Ez utóbbi mérés során a teljesen védett trimetilszilil-származékot alkalmaztuk, ezt a mérendő vegyület bisztrimetilszilil-trifluoracetamiddal (1% trimetil-klórszilán hozzáadásával) történő reagáltatása útján állítottuk elő; az említett anyagok elegyét tartalmazó reakcióelegyet 1 óra hosszat állni hagytuk, majd elkülönítettük a kapott trimetilszilil-származékot. Hozam: 30% és 60% között. Egyes esetekben a közbenső termékként szereplő foszfonátot vagy telítetlen ketont is jellemeztük és ezek adatait is megadtuk a táblázatban. A táblázatban a vegyületeket a (XI) általános képletben szereplő R4, X és A megadásával soroltuk fel. Sz. R1 XO») A 1. fenil—CrLj—CH2— —CH2 —ÍJ-CH 2 — 2. fenil-(CH2 ) 3 —CH=CH— 3. fenil—CH(CH3 )—CH 2 — —CH=CH— 4. fenil—CH2 —CH(CH 3 )— —CH=CH— 5. fenil—C(CH3 ) 2 —CH 2 — —CH=CH— 6. fenil-CH(C2 H 5 )-CH 2 —CH=CH— 7. 2-naftil—CH2 —CH 2 — —CH=CH— 8. 4-klórfenil—CH2—CH2— —CH=CH— 9. 4-klórfenil—CH(CH3 )—CH 2 — —CH=CH— 10. 4-klórfenil—CH(CH3 )—CH(CH 3 )— —CH=CH— 11. 3,4-diklórfenil—CH(CH3 )—CH 2 — —CH=CH—
