166718. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a prosztaglandin -F2alfa alkoxialkil-analógjainak előállítására

5 166718 6 előállítása vagy oly módon történhet, hogy a megfelelő racém vegyületet állítjuk elő és ezt rezolváljuk, vagy oly módon, hogy a fent ismertetett reakció-sorozat lefolytatása során valamely optikailag aktív közbenső vegyületből, például egy optikailag aktív (IV) általános képletű aldehidből (ahol Ac acetil- vagy p-fenilbenzoil-csoportot képvisel — indulunk ki és a további reakciókat már az optikailag aktív közbenső termékekkel végezzük. A fent ismertetett eljárás reakciómenetét vázlatosan a csatolt rajz szerinti (B) reakció-folyamatábra szemlélteti; az ott szereplő általános képletekben az általános jelek jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek —• amint ezt fentebb már említettük — oly farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, amelyek számos tekintetben eltérnek a természetben előforduló prosztaglandin-F2oj

farmakológiai tulajdonságaitól. így például a 9a

,ll

a

,15-trihidroxi-16-(n-pentiloxi)-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav a luteolitikus hatás vizsgálata során, hörcsögön, orális beadás esetén körülbelül ötször nagyobb hatást mutat, mint a prosztaglandin-F2a

;

a sima izomrostokat stimuláló hatása csak alig múlja felül a prosztaglandin-F2sí

ilyen irányú hatását. A találmány szerinti eljárás termékei — amint ezt fentebb már szintén említettük — e tulajdonságaik alapján előnyösen alkalmazhatók a gyógyászatban például a szülési fájdalmak megindítására; erre a célra ezeket az új vegyületeket ugyanolyan módon alkalmazzuk, mint ahogyan ez a természetes előfordulású prosztaglandin-Ej^ és -E2

esetében ismeretes, vagyis egy 0,01—10 mcg/ml, előnyösen 0,01—1 mcg/ml hatóanyagkoncentrációjú lényegileg vizes, steril oldat intravénás infúziónak a szülési fájdalmak megindulásáig történő beadása útján. Erre a célra a találmány szerint előállított új vegyületek alkalmazhatók valamely, a méh-tevékenységet serkentő ismert vegyülettel, például oxitoxicinnal kombinálva vagy ilyen vegyület egyidejűleg történő beadása útján is, ugyanúgy, amint ez a prosztaglandin-F2ct

oxitocinnal kombináltan szülési fájdalmak megindítására történő alkalmazása terén már ismeretes volt. Ha a találmány szerint előállított új vegyületeket az oestrus-ciklusnak a szabályozására alkalmazzuk, akkor ezeket a vegyületeket valamely gonadotrop hatású szerrel, például vemhes kanca szérum-gonadotropinjával vagy emberi korion-gonadotropinnal kombinálhatjuk vagy ezekkel egyidejűleg alkalmazhatjuk, a következő ciklus beállásának gyorsítása céljából. A találmány körébe tartozik az említett új vegyületeket hatóanyagként tartalmazó ember- vagy állatgyógyászati készítmények előállítása is; e készítményekben a találmány szerinti eljárással előállított prosztánsav-származékokat valamely gyógyszerészeti, illetőleg állatgyógyászati szempontból elfogadható hígítószerrel vagy vivőanyaggal kombináljuk. Az ilyen gyógyszerkészítmények orális beadás céljaira például tabletták vagy kapszulák alakjában állíthatók elő; készíthetünk inhalálás útján alkalmazható készítményeket aeroszol vagy permetezésre alkalmas oldat alakjában; előállíthatunk továbbá parenterális beadásra alkalmas készítményeket például injektálható steril vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók alakjában, valamint rektális vagy vaginalis beadásra alkalmas kúpokat is. Az említett gyógyszerkészítmények előállítása önmagukban ismert gyógyszerészeti módszerekkel történhet, az önmagukban ugyancsak ismert gyógyszerészeti vivőanyagok és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával. A találmányt közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 1. példa 120 mg 9a

-hidroxi-16-n-pentiloxi-ll

a

,15-bisz(-tetrahidropiran-2-iloxi)-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13--transz-prosztadiénsavat 1,5 ml 2 : 1 arányú ecetsav-víz elegyben oldunk és az oldatot 50 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Az oldószereket azután elpárologtatjuk és a maradékot 2 ml híg, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk, majd ezt az oldatot 3 x 2 ml etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos kivonatokat kiontjuk. Az így extrahált vizes oldatot vizes 2 n oxiálsav-oldattal 3—4 pH-értékre savanyítjuk, majd 4 x 5 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldat és víz 1: 1 arányú elegyével mossuk, majd szárítjuk. Az etilacetátot ezután elpárologtatjuk, maradékként 30% körüli hozammal a 9a

,ll

a

,15-trihidroxi-16-n-pentiloxi-17,18,19, 20-tetranor-5-cisz-16-transz-prosztadiénsav C—15 epimerjeinek elegyét kapjuk, amelyet vékonyréteg-kromatográfiával választunk szét. A tetra-(trimetil-szilil)-származékok tömegspektruma a nagyobb mértékben poláris C—15 epimer esetében M+ =672,4056 értéket (számított érték 672,4094), a kevésbé poláros epimer esetében pedig M+ = 672,4058 értéket mutat. A fenti eljárás során kiindulóanyagként felhasználásra kerülő bisztetrahidropiranil-éter előállítása az alábbi módon történik: 132 ml hexános 1,2 mólos n-butillítium-oldatot —78 °C hőmérsékleten, nitrogén-légkörben hozzáadunk 19,7 g dimetil-metilfoszfonát 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához. 10 perc múlva 12,7 g 2-n-pentiloxiecetsav-metilészter 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük az elegyhez, majd ezt az elegyet —78 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Az így kapott reakcióelegyet ecetsavval semlegesítjük és az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml éter és 20 ml víz kétfázisú elegyével rázzuk, majd a szerves oldószeres fázist elkülönítjük és nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves oldószeres oldatot azután szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot golyós desztillálókészülékben, 160 °C hőmérsékletű melegítő-térben, 0,1 mmHg nyomáson desztilláljuk. Ily módon 2-oxo-3--n-pentiloxi-propilfoszfonsav-dimetilésztert kapunk. 0,91 g 2-oxo-3-n-pentiloxipropilfoszfonsav-dimetilésztert 20 ml vízmentes 1,2-dimetoxietánban oldunk és ehhez az oldathoz —78 C° hőmérsékleten 2,75 ml hexános 1,2 mólos n-butillitium-oldatot adunk, majd az elegyet 15 percig keverjük. Az elegyhez azután 1,05 g 5a-(4-fenil-benzoiloxi)-4ß-formil-2-oxo-2,3,3aß,6aß-tetrahidrociklopenteno[b]-furán 10 ml 1,2-dimetoxietánnal készített oldatát adjuk, 1 óra múlva a reakcióelegyet jégecettel semlegesítjük és az oldószereket csökkentett nyomáson, 35 °C alatti hőmérsékleten elpárologtatjuk. A bepárlási maradékot „Florisil" adszorbensen kroma-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3