166717. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-nor-prosztaglandin- e2 és f2-alfa származékok előállítására

166717 19 20 sztöchiometrikus mennyiségű ezüstnitráttal történő reagáltatás útján ezüstsóvá alakítjuk. Ezt az ezüstsót szűréssel elkülönítjük, megszárítjuk és 0,5 ml n-butiljodidban oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd etilacetáttal extraháljuk az elkülönített etilacetátos kivonatot bepároljuk szárazra és a maradékot 1 g „Florisil" adszorbensen kromatografáljuk. Eluálószerként 50% etilacetátot tartalmazó toluolt alkalmazunk; ily módon 16-(4-klórfenil)-9a, 1 la,-15-trihidroxi-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav-n-butílésztert kapunk; hozam: 60% M+

(a trimetilszilil-származékra) = 696,3427 (számított: 696,3464); Rf

= 0,4 (etilacetátban). A fent leírttal egyező módon, de n-butiljodid helyett etiljodid alkalmazásával állítjuk elő a 16-(4-klórfenil)-9a,lla,15-tridiroxi-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13--transz-prosztadiénsav-etilésztert; M+

=668,3086 (számított: 668,3151). 7. példa A 9a-acetoxi-16-(4-klórfenoxi)-l la,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav nagyobb mértékben poláros C—15 epimerjenek ecetsavval képezett vegyes anhidridjét (73 mg) ecetsav és víz 2:1 arányú elegyének 2 ml-jében oldjuk, az oldatot nitrogén-légkörben, 47 C° hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd az oldószereket elpárologtatjuk, a maradékot 2 ml híg, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk, és ezt az oldatot 3 x 2 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat kiselejtezzük, a vizes oldatot 2 n vizes oxálsav-oldattal 3—4 pH-értékre savanyítjuk és ezt a megsavanyított oldatot 4x5 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldat és víz 1:1 arányú elegyével mossuk, majd szárítjuk. Az etilacetátot elpárologtatjuk, a maradékot szilikagélen történő vékonyréteg-kromatografálással tisztítjuk; 3% ecetsavat tartalmazó etilacetáttal eluálunk és így a 9a-acetoxi-16-(4-klórfenoxi)-lla,15-dihidroxi-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsa v nagyobb mértékben poláros C—15 epimerjét kapjuk; M+

=682,2942 (számított: 682,2944). Hozam: 50— 60%. A fenti eljárás során kiindulási anyagként felhasználásra kerülő bisztetrahidropiranil-éter előállítása az alábbi módon történik: A9a-hidroxi-16-(4-klórfenoxi)-lla,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav nagyobb mértékben poláros C—15 epimerjének 70 mg mennyiségét piridin és ecetsavanhidrid 2:1 arányú elegyének 0,15 ml-jében oldjuk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 16 óra hosszat állni hagyjuk. Az illékony anyagokat ezután elpárologtatjuk és a maradékhoz 10 ml ciklohexánt adunk, majd az elegyet forraljuk és így a ciklohexánt elpárologtatjuk, ezt az eljárást még kétszer megismételjük és így végső maradékként a 9a-acetoxi-16-(4-klórfenoxi)-ll<x,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13 --transz-prosztadiénsav ecetsavval képezett vegyes anhidridjét kapjuk sárga színű olajszerű termék alakjában; vmax

(kloroformban): 1720, 1810 cm

-1

. 8. példa 12 mg 9a-acetoxi-16-(4-klórfenoxi)-lla,15-dihidroxi-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav 1 5 ml metanollal készített oldatához 0 C° hőmérsékleten diazometán éteres oldatának feleslegét adjuk. 10 perc múlva az oldószereket elpárologtatjuk, a maradékot éterben oldjuk és az oldathoz 50 mg lítiumalumíniumhidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra 10 hosszat keverjük, majd a lítiumalumíniumhidrid feleslegét 1 ml víz hozzáadása útján elbontjuk és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatból kapjuk a kívánt 16-(4-klórfenoxí)79a,lla,15-trihidroxi-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadienolt; 15 M+

=698,3439 (számított: 698,3441), R

f

= 0,2 (etilacetátban). Hozam: 90% felett. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával az alábbi hasonló vegyületeket is: 20 16-(3-klófenoxi)-9a,lla,15-trihidroxi-2-metil-17,18,W^O-tetranor-S-cisz-D-transz-prosztadienol, Rf

= 0,15 (etilacetátban), M+

=712,3575 (számított: 712,3597). 16-(6-metil-2-naftiloxi)-9«,lla,15-trihidroxi-17,18,19,20--tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadienol, Rf

= 0,2 (etil-25 acetátban). 9. példa 30 Az 1. példában leírt eljárást megismételjük azzal az eltéréssel, hogy az ott említett reagens helyett az alábbi termékeknek megfelelő foszfonát-reagenst alkalmazzuk kiindulási anyagként; ily módon az alább felsorolt hasonló vegyületekhez jutunk, 50—60%-os hozammal. 35 a) 16-(4-hidroxifenoxi)-9a,lla,15-trihidroxi-17,18,19,-20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav; Rf

= 0,2 és 0,3 (3% ecetsavat tartalmazó etilacetátban); NMR: 8 = 6,82 (4H, aromás), 5,3—5,7 (4H, olefines), 3,98—5,1 40 (10H, yCH—O— és kicserélhető protonok); foszforát: Rf

= 0,2 (10% metanolt tartalmazó etilacetátban); enon: op.: 135—140 C°. b) 16-furfuril-9a,ll«,15-trihidroxi-17,18,19,20-tetra-45 nor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav, Rf

= 0,5 (3% ecetsavat tartalmazó etilacetátban), NMR: 8 =7,5 (1H) és 6,3 (2H) (furil-protonok), 5,1—5,6 (4H, olefines); foszforát: fp.; 200 C/0,2 mm; enon: op.: 92—93 C°. 50 c) 16-(3-allilfenoxi)-9a,lla,15-trihidroxi-17,18,19,20--tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav, M+

= = 718,3892 (számított: 718,3938); foszfórát: Rf

= 0,3 2 (etilacetátban); enon: op.: 110—112 C°. 10. példa 60 Az 1. példában leírt eljárást megismételjük oly módon, hogy az ott említett 9a-hidroxi-prosztánsav-származékok helyett a megfelelő 9-oxo-prosztánsav-származékokat alkalmazzuk. Ily módon 50—60%-os hozammal az alábbi táblázatban felsorolt R4

, X és Y he-65 lyettesítőket tartalmazó (XIII) általános képletű vegyü-10