166717. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-nor-prosztaglandin- e2 és f2-alfa származékok előállítására
166717 9 10 A fent leírt eljárás során kiindulási anyagként felhasználásra kerülő bisztetrahidropiranil-éter előállítása az alábbi módon történik: 69 ml 1,2 mólos hexános n-butillítium-oldatot nitrogén-légkörben hozzáadunk 10,3 g dimetil-metilfoszfonát vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához, — 78 °C hőmérsékleten. 10 perc múlva az elegyhez hozzácsepegtetjük 4,1 g fenoxiacetilklorid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát és az elegyet, továbbra is — 78 C° hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután ecetsavval semlegesítjük és az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml éter és 20 ml víz elegyével rázzuk, majd a szerves oldószeres fázist elkülönítjük és nátriumklorid-oldattal mossuk. A kapott oldatot szárítjuk, az oldószereket elpárologtatjuk és a maradékot golyóscsöves desztillálókészülékben, 160 C° hőmérsékleten 0,1 mm Hg-oszlop nyomáson desztilláljuk; ily módon 2-oxo-3-fenoxipropil-foszfonsav-dimetilésztert kapunk. 1,01 g 2-oxo-3-fenoxipropil-foszfonsav-dimetilésztert 20 ml vízmentes 1,2-dimetoxietánban oldunk és az oldathoz — 78 C° hőmérsékleten 2,75 ml 1,2 mólos hexános n-butillítiumoldatot adunk, majd az elegyet 15 percig keverjük. Ehhez az elegyhez azután 1,95 g 4ß-formil-2,3,3aß,6aß-tetrahidro-2-oxo-5a-(p-fenilbenzoiloxi)-ciklopenteno[b]furán 10 ml 1,2-dimetoxietánnal készített oldatát adjuk, majd 1 óra múlva a reakcióelegyet jégecettel semlegesítjük és az oldószereket csökkentett nyomás alatt, 35 C° alatti hőmérsékleten teljesen elpárologtatjuk. A maradékot „Florisil" (aktivált magnéziumszilikát) adszorbensen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetátot tartalmazó metilénkloridot alkalmazva. Ily módon a megfelelő telítetlen ketont kapjuk, fehér színű szilárd termék alakjában; Rf = 0,6 (etilacetát és benzol 1:1 arányú elegyében). 500 mg fenti módon kapott telítetlen ketont 20 ml vízmentes 1,2-dimetoxietánban oldunk és ehhez az oldathoz 0 C° hőmérsékleten 1,5 ml 0,5 mólos 1,2-dimetoxietános cinkbórhidrid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd telített, vizes nátriumhidrogéntartarát-oldatot adunk hozzá, a gázfejlődés megszűnéséig. A kapott elegyhez 100 ml etilacetátot adunk, a szerves oldószeres réteget elkülönítjük, telített nátriumklorid-oldat és víz 1:1 arányú elegyével mossuk és az elkülönített szerves oldószeres fázist szárítjuk. Az oldószereket ezután elpárologtatjuk ; maradékként a telítetlen alkohol epimerjeinek elegyét kapjuk; Rf = 0,3 (etilacetát és benzol 1:1 arányú elegyében). 500 mg fenti módon kapott epimer telítetlen alkohol-elegyhez 140 mg finoman porított vízmentes káliumkarbonátot adunk, majd 10 ml metanolban az elegyet 2 óra hosszat, élénken keverjük. Ezután 2,1 ml n sósavoldatot, majd 50 ml etilacetátot adunk hozzá; a szerves oldószeres réteget elkülönítjük, előbb telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, azután szárítjuk és az oldószereket elpárologtatjuk. A maradékot 20 g „Florisil" adszorbensen kromatografáljuk. Éterrel történő eluálás útján eltávolítjuk a melléktermékeket, majd etilacetáttal eluálunk és így a C—15 epimer diolok elegyét kapjuk; Rf = 0,2 (etilacetátban). 316 mg fenti módon kapott epimer diol-elegyet 3 ml metilénkloridban oldunk és az oldathoz nitrogén-légkörben, részletekben hozzáadunk 1,2 ml frissen desztillált 2,3-dihidropiránt, majd 0,1 ml tetrahidrofurános, vízmentes, 1%-os toluol-p-szulfonsav-oldatot. 10 perc múlva 3 csepp piridint, majd 50 ml etilace-5 tatot adunk hozzá. A kapott oldatot előbb telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, azután szárítjuk. Az oldószereket elpárologtatjuk; maradékként a bisztetrahidropiranil-éterek epimer-elegyét kapjuk, tiszta olajszerű 10 termék alakjában; Rf = 0,6 (etilacetátban). 420 mg fenti módon kapott bisztetrahidropiranil-éter epimer-elegyet 10 ml vízmentes toluolban oldunk és ehhez az oldathoz —78 C° hőmérsékleten, nitrogén-légkörben 1 ml toluolos, 2,2 millimól/ml koncentráció-15 jú diizobutilalumíniumhidrid-oldatot adunk. 15 perc múlva a reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 3 ml metanolt, majd 15 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk és ezután 25 ml, 1 :1 arányban vízzel hígított, telített nátriumklorid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 20 3 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves oldószeres kivonatot elkülönítjük, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Ily módon a 2,3,3aß,6aß-tetrahidro-2-hidroxi-4ß-[4-fenoxi-3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-1 -transz-butenil]-5«-(tetra-25 hidropiran-2-il-oxi)-ciklopentenofb]furán epimerjeinek elegyét kapjuk; Rf = 0,4 (etilacetát és benzol 1:1 arányú elegyében). 1,11 g finoman porított (4-karboxibutil)-trifenil-fosz-30 fóniumbromidot vákuumban egy óra hosszat melegítünk 100 C° hőmérsékleten. Az evakuált reakcióedényt azután száraz nitrogéngázzal töltjük meg és az edényben levő szilárd foszfóniumbromid-származékot 5 ml dimetilszulfoxidban oldjuk, majd az oldatot lehűtjük 35 szobahőmérsékletre. Ezután 2,35 ml dimetilszulfoxidos 2 mólos metánszulfinilmetil-nátrium-oldatot csepegtetünk hozzá, majd hozzáadjuk a fenti módon kapott ciklopenteno[b]furán-bisztetrahidropiraniléter epimerelegy 400 mg-jának 10 ml dimetilszulfoxid és 2 ml ben-40 zol elegyével készített oldatát. A kapott elegyet 3 óra hosszat keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson, 40 C° alatti hőmérsékleten elpárologtatjuk. A maradékot 10 ml víz és 10 ml etilacetát elegyével rázzuk, majd a vizes fázist elkülönítjük és 2 x 10 ml 45 etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres fázisokat elöntjük és a vizes oldatot 2 n vizes oxálsav-oldattal 3—4 pH-értékre savanyítjuk, majd dietiléter és petroléter (fp.: 40—60 C°) 1:1 arányú elegyével ötször extraháljuk, egy-egy extrakcióhoz 10 ml oldószerelegyet 50 alkalmazva. Az egyesített szerves oldószeres kivonatot telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószerelegyet elpárologtatjuk. Maradékként 16-fenoxi-9«-hidroxi-1 la, 15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadién-55 savat kapunk, tiszta olajszerű termék alakjában. Rf = = 0,5 (etilacetátban). 2. példa 60 Az 1. példában leírt eljárás szerint dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett kiindulási vegyületek helyett a kívánt végterméknek megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk egyenértékű mennyi-65 ségben. Ily módon az alábbi táblázatban megadott R4 , 5
