166717. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-nor-prosztaglandin- e2 és f2-alfa származékok előállítására
166717 7 8 Az olyan (II), (III) vagy (IV) általános képletű kiindulási vegyületek, amelyek képletében R2 és R 3 együtt egy oxocsoportot képviselnek, előállíthatók a megfelelő, de R2 helyén hidroxilcsoportot és R 3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II), (III) vagy (IV) általános képletű kiindulási anyagokból, Jones-féle reagenssel (krómsav acetonban) történő oxidáció, majd adott esetben a tetrahidropiranil-védőcsoportok hidrolízise és/ vagy a karboxilcsoport észterezése útján. A szakértő számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható optikailag aktív vegyületek előállítása vagy oly módon történhet, hogy a megfelelő racém vegyületet állítjuk elő és ezt rezolváljuk, vagy oly módon, hogy a fent ismertetett reakció-sorozat lefolytatása során valamely optikailag aktív közbenső vegyületből, például egy optikailag aktív (V) általános képletű aldehidből — ahol Ac acetil- vagy p-fenilbenzoil-csoportot képvisel — indulunk ki és a további reakciókat már az optikailag aktív közbenső termékekkel végezzük. A fent ismertetett eljárás reakciómenetét vázlatosan a csatolt rajz szerinti (B) reakció-folyamatábra szemlélteti; az ott szereplő általános képletekben az általános jelek jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek — amint ezt fentebb már említettük — oly farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, amelyek számos tekintetben eltérnek a természetben előforduló prosztaglandin-F2a és -E 2 farmakológiai tulajdonságaitól, így például a 16-(4-fluorfenoxi)-9a,lla,15-trihidroxi-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav a luteolitikus hatás vizsgálata során, hörcsögön, orális beadás esetén körülbelül kétszázszor nagyobb hatást mutat, mint a prosztaglandin-F2oL és a sima izomrostokat stimuláló hatása körülbelül tízszeresen múlja felül a prosztaglandin-F2a ilyen irányú hatását. A találmány szerinti eljárás termékei — amint ezt fentebb már szintén említettük — e tulajdonságai alapján előnyösen alkalmazhatók a gyógyászatban például a szülési fájdalmak megindítására; erre a célra ezeket az új vegyületeket ugyanolyan módon alkalmazzuk, mint ahogyan ez a természetes előfordulású prosztaglandin-Ex és -E2 esetében ismeretes, vagyis egy 0,01— 10 mcg/ml, előnyösen 0,01—1 mcg/ml hatóanyag-koncentrációjú lényegileg vizes, steril oldat intravénás infúziónak a szülési fájdalmak megindulásáig történő beadása útján. Erre a célra a találmány szerint előállított új vegyületek alkalmazhatók valamely, a méh-tevékenységet serkentő ismert vegyülettel, például oxitoxicinnal kombinálva vagy ilyen vegyület egyidejűleg történő beadása útján is, ugyanúgy, amint ez a prosztaglandin-F2oL oxitocinnal kombináltan szülési fájdalmak megindítására történő alkalmazása terén már ismeretes volt. Ha a találmány szerint előállított új vegyületeket az oestrus-ciklusnak a szabályozására alkalmazzuk, akkor ezeket a vegyületeket valamely gonadotrop hatású szerrel, például vemhes kanca szérum-gonadotropinjával vagy emberi korion-gonadotropinnal kombinálhatjuk vagy ezekkel egyidejűleg alkalmazhatjuk, a következő ciklus beállásának gyorsítása céljából. A találmány körébe tartozik az említett új vegyületeket hatóanyagként tartalmazó ember- vagy állatgyógyászati készítmények előállítása is; e készítményekben a találmány szerinti eljárással előállított prosztánsav-származékokat valamely gyógyszerészeti, illetőleg állatgyógyászati szempontból elfogadható hígítószerrel vagy vivőanyaggal kombináljuk. 5 Az ilyen gyógyszerkészítmények orális beadás céljaira például tabletták vagy kapszulák alakjában állíthatók elő; készíthetünk inhalálás útján alkalmazható készítményeket aeroszol vagy permetezésre alkalmas oldat alakjában; előállíthatunk továbbá parenterális be-10 adásra alkalmas készítményeket például injektálható steril vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók alakjában, valamint rektális vagy vaginalis beadásra alkalmas kúpokat is. Amint ezt fentebb már említettük, a szülési fájdalmak megindítására alkalmazott készítmé-15 nyék esetében a steril, lényegileg vizes, injektálható oldatok a legelőnyösebbek. Az említett gyógyszerkészítmények előállítása önmagukban ismert gyógyszerészeti módszerekkel történhet, az önmagukban ugyancsak ismert gyógyszerészeti vivő-20 anyagok és/vágy egyéb segédanyagok felhasználásával. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincs ezekre a példákra korlátozva. 25 1. példa 120 mg 16-fenoxi-9oc-hidroxi-lla,15-bisz(tetrahidro-30 piran-2-il-oxi)-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav ecetsav és víz 2:1 arányú elegyének 1,5 ml-jével készített oldatát 50 C° hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Ezután az oldószereket elpárologtatjuk, a maradékot 2 ml híg, vizes nátriumhidrogénkar-35 bónát-oldatban oldjuk és az oldatot 3 x 2 ml etilacetáttal extraháljuk, majd az etilacetátos kivonatokat kiontjuk. Az így extrahált vizes oldatot 2 n, vizes oxálsav-oldattal 3—4 pH-értékre savanyítjuk és a megsavanyított vizes oldatot 4x5 ml etilacetáttal extraháljuk. 40 Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldat és víz 1:1 arányú elegyével, majd vízzel mossuk és szárítjuk. Az etílacetátot ezután elpárologtatjuk; maradékként a 16-fenoxi-9oc,lla,15-trihidroxi-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-posztadi-45 énsav C—15 epimerjeinek elegyét kapjuk. Szilikagél-lemezen (Merck gyártmány) történő vékonyréteg kromatográfiával, benzol, dioxán és ecetsav 20:10:1 arányú elegyének előhívószerként való alkalmazásával elkülönítjük e C—15 epimereket egymástól; Rf -értékük 0,3, 50 illetőleg 0,4. (E példában a megadott Rr értékek mindenkor Merck-gyártmányú szilikagél-lemezekre vonatkoznak ; a foltokat vagy fluoreszcencia alapján, vagy pedig a lemezek kénsavas cérium-ammóniumnitrát-oldattal történő bepermetezése útján mutatjuk ki.) Ho-55 zam: a kiindulási anyag tisztaságától függően 50—60%. Az említett vegyület mindkét izomerje (deuteroacetonban) az alábbi jellemző sávokat mutatta a magmágneses rezonancia-színképben (S-értékek): 60 5,6—6,1, széles multiplett, 5 aromás proton 4,2—4,8, széles multiplettek, 4 olefines proton ! 2,9—3,8, széles multiplettek, 3H, H—C—O- és 4 ki-I 65 cserélhető proton. 4
