166717. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-nor-prosztaglandin- e2 és f2-alfa származékok előállítására
166717 16-(4-fluorfenoxi)-9a,lla,15-trihidroxi-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav-metilészter, 16-(2-fluorfenoxi)-9a,lla,15-trihidroxi-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav, 16-(4-klórfenoxi)-9a,lla,15-trihidroxi-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav, 16-(4-klórfenoxi)-9a,lla,15-trihidroxi-17,18,19,20-tetra-nor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav-metilészter, 16-(4-klórfenil)-9a,lla,15-trihidroxi-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénol, 16-(3-klórfenoxi)-9a,lla,15-trihidroxi-17,18,19,20-tetra-nor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav, 16-(3-klórfenoxi)-9a,Ha,15-trihidroxi-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav-metilészter, 16-(3-klórfenoxi)-9a,Ha,15-trihidroxi-2-metil-17,18,-19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénol, 16-(3-trinuormetilfenoxi)-9a,lla,15-trihidroxi-17,18,-19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav, 16-(2-naftiloxi)-9a,H«,15-trihidroxi-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav, 16-(4-klórfenoxi)-9a,lla,15-trihidroxi-16,16-dimetil-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav, 16-(4-klórfenoxi)-lla,15-dihidroxi-9-oxo-17,18,19,20--tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav. Az új ciklopentán-származékokat az ilyenfajta, kémiailag rokon vegyületek előállítására már önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így a találmány értelmében az (I) általános képletű ciklopentán-származékokat az alábbi módon állítjuk elő: a) az R1 helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol A, X, Y, R2, R 3 és R 4 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R5 és R 6 pedig tetrahidropiran-2-il-oxi-csoportot képvisel — vagy egy ilyen vegyület valamely vegyes anhidridjét hidrolízisnek vetjük alá, majd — amennyiben a vegyület sóját kívánjuk előállítani — a kapott terméket valamely bázissal reagáltatjuk, vagy b) az R1 helyén 1—11 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén valamely (III) általános képletű karbonsavat — ahol A, X, Y, R2, R 3 és R 4 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely R7 .N 2 általános képletű diazoalkánnal — ahol R? 1—-11 szénatomos alkilidéncsoportot képvisel — reagáltatunk, vagy c) az R1 helyén 1—11 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén valamely a fentebb adott meghatározásnak megfelelő (III) általános képletű karbonsav ezüst- vagy alkálifémsóját valamely 1—11 szénatomos alkilhalogeniddel, előnyösen alkiljodiddal reagáltatjuk, vagy d) az R1 helyén hidroximetil-csoportot, Y helyén pedig oxigén- vagy kénatomot vagy pedig alkilimino-csoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén valamely az (I) általános képletnek megfelelő észtert — ahol R1 1—11 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot képvisel, R2 , R 3 , R 4 , A, X és Y jelentése pedig megegyezik a fent adott meghatározás szerintivel — redukálunk, célszerűen valamely komplex fémhidrid, mint lítiumalumíniumhidrid alkalmazásával, vagy ej az Y helyén szulfinilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén valamely (IV) általános képletű tio-vegyületet — ahol R1, R 2 , R 3 , R 4 , A és X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — oxidálunk, célszerűen nátriumperjodát alkalmazásával. A (II) általános képletű vegyületek esetében említett vegyes anhidrid valamely rövidszénláncú alkánsavval, célszerűen legfeljebb nyolc szénatomos alkánsavval, például ecetsavval képezett vegyes anhidrid lehet. 5 A fenti a) eljárásmód esetében említett hidrolízis előnyösen savas körülmények között folytatható le, például vizes ecetsav alkalmazásával. A reakcióelegy hőmérséklete a szobahőmérséklettől körülbelül 60 C°-ig terjedhet. 10 Az oly (II) általános képletű kiindulási anyagok, amelyek A helyén viniléncsoportot, Y helyén pedig oxigén- vagy kénatomot tartalmaznak, oly módon állíthatók elő, hogy valamely ismert (V) általános képletű aldehidet (ahol Ac acetil- vagy p-fenilbenzoil-cso-15 portot képvisel) egy O I! (CH30) 2 =P—CH— CO—X—Y—R4 általános képletű foszfonáttal — ahol X, Y és R4 jelen-20 tése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — (az ilyen foszfonátok előállítása oly módon történik, hogy dimetil-metilfoszfonátot butillítium jelenlétében' egy R4 —Y— X—COO-alkil általános képletű észterrel reagáltatunk) — vagy pedig valamely Ph3 P= CH— CO—X—Y—R4 általános képletű foszforánnal — ahol Ph fenilcsoportot képvisel, X, Y és R4 jelentése a fentivel egyező; e vegyületek előállítása trifenilfoszfinból történik vala-30 mely R4 —Y—X—CO—CH2J általános képletű vegyülettel való reagáltatás útján — hozunk reakcióba. Ily módon egy, a (VI) általános képletnek megfelelő telítetlen ketont — ahol Ac, X, Y és R4 jelentése a fent megadottal egyező — kapunk. Ezt a (VI) általános kép-35 létű ketont azután cinkbórhidriddel a megfelelő (VII) általános képletű telítetlen alkohollá redukáljuk, majd ez utóbbiból az acil-védőcsoportot metanolban oldott káliumkarbonát segítségével eltávolítjuk és így egy (VIII) általános képletű dióihoz jutunk. Ezt a (VIII) 40 általános képletű diolt bisztetrahidropiranil-éterré alakítva védjük és azután a lakton-gyűrűt diizobutil-alumíniumhidrid segítségével redukáljuk és így egy (X) általános képletű laktolt kapunk. Végül a (X) általános képletnek megfelelő laktolt a (4-karboxibutil)-trifenil-45 foszfóniurn-bromidból és valamely erős bázisból kapott foszfónium-iliddel reagáltatjuk és így egy (II) általános képletű karbonsavhoz jutunk. Az olyan (II) általános képletű kiindulási anyagok, amelyek A helyén etiléncsoportot és Y helyén oxigén-50 vagy kénatomot tartalmaznak, előállíthatók oly módon is, hogy valamely (VI) általános képletű telítetlen ketont 5%-os palládiumos aktívszén-katalizátor jelenlétében történő hidrogénezéssel vagy nikkelboriddal redukálunk és így a megfelelő, de telített ketont kapjuk, 55 majd a fentebb vázolt további eljárást követjük, csupán azzal az eltéréssel, hogy a (VI) általános képletű telítetlen keton helyett az analóg telített ketont alkalmazzuk. Az oly (II) általános képletű kiindulási anyagok, 60 amelyek R2 helyén alkanoiloxi-csoportot tartalmaznak, oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű, de R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet piridinben, valamely megfelelő savanhidriddel acilezünk és így a megfelelő 9-alkanoiloxi-l-vegyes-an-65 hidridet kapjuk. 3
