166717. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-nor-prosztaglandin- e2 és f2-alfa származékok előállítására
25 166717 26 13. példa Injekció céljaira alkalmas gyógyszerkészítményt az alábbi anyagoknak a megadott mennyiségi arányokban történő felhasználásával állítunk elő: 5 16-(4-fluorfenoxi)-9a,lla,15-trihidroxi-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav 0,003 súly/tf % dinátrium-hidrogén-foszfát 2,90 súly/tf% nátrium-dihidrogén-foszfát 0,30 súly/tf% 10 injekció céljaira alkalmas víz 100%-ig A fenti anyagok közül először a dinátrium-hidrogén-foszfátot oldjuk a megadott vízmennyiség kb. 80%ában, majd ehhez az oldathoz adjuk a prosztadiénsav-származékot, azután, ennek teljes feloldódása után a 15 nátrium-dihidrogén-foszfátot adjuk az oldathoz. Az így kapott oldatot azután az injekció céljaira alkalmas vízzel a kívánt térfogatra feltöltjük; a kapott oldat 6,7 és 7,7 közötti pH-értéket mutat. Ezt az oldatot azután a nem oldott anyag eltávolítása 20 céljából leszűrjük, a tiszta oldatot szűréssel sterilizáljuk, majd aszeptikus körülmények között, előzetesen sterilizált semleges üveg-ampullákba töltjük és az ampullákat lezárjuk. Közvetlenül felhasználás előtt az ampulla tartalmát 25 gyógyszerkönyvi minőségű, intravénás infúziós céljaira alkalmas nátriumklorid-oldattal hígítjuk. A fenti intravénás infúziós készítményt, ugyanilyen anyagmennyiségek felhasználásával, más, a találmány szerinti eljárással előállított prosztánsav-származék ha- 30 tóanyaggal is előállíthatjuk. 14. példa 10 mg 16-(3-klórfenoxi)-9a,lla,15-trihidroxi-17,18,- 35 19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav-nátriumsó 0,5 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készített oldatához 0,01 ml n-heptilbromidot adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd vízzel hígítjuk és 5 x 5 ml 1:1 arányú éter-pentán elegygyel extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük és szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagél-lemezen történő vékonyréteg-kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként etilacetátot alkalmazunk. így mennyiségi hozammal kapjuk a 16-(3-klórfenoxi)-9a,lla,15-trihidroxi-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav-heptilésztert; Rf = 0,4. A mágneses rezonancia-színkép (deutero-kloroformban) az alábbi jellemző csúcsértékeket mutatja: 0,88, 3H, dublett, észter—CH3 —, 1,29, 10H, szingulett, az észter metilén-protonja, 4,00, 4H, multiple«, C—9, 11- és 16-protonok, 4,50, 1H, multiple«, C—15-proton, 5,38, 2H, multiple«, cisz-olefines protonok, 5,66, 2H, multiple«, transz-olefines protonok, 6,7—7,3, 4H, multiple«, aromás protonok. 15. példa A 10. példában leírt módon dolgozunk, de kiindulási anyagként a megfelelő R4 helyettesítőt tartalmazó 9-oxo-prosztánsav-származékokat alkalmazzuk, és így az alábbi táblázatban megadott R4 helyettesítőt, —X—Y— helyén pedig —CH20— csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületeket kapjuk. A táblázatban megadtuk az egyes vegyületek 9-metoxim-1,11,15-trisz(trimetilszilil)-származék alakjában mért tömegspektrumának jellemző értékeit is. A táblázat „Izomer" oszlopában az „np." a sziíikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálat során nagyobb mértékben polárosnak mutatkozó izomert, „kp." a kisebb mértékben poláros izomert jelenti. Izomer Tömegspektrum R' Izomer talált számított 3-klór-fenilnp. kp. (M—CH3)+= 680,2979 680 680 3010 3 -trifluormetil-fenilnp. kp. M+ =729,3538 729 729,3524 2,4-diklór-fenilnp. kp. M+ =729,2907 729 729,2869 A fenti eljárás során kiindulási anyagként felhasználásra kerülő 9-oxo-'prosztánsav-származékokat a megfelelő 9-hidroxi-prosztánsav-származékokból állítjuk elő oxidáció útján, a 10. példa második részében leírt eljárással. 55 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű «-nor-prosztaglan- 60 din-E2- és -F 2 a-származékoknak — e képletben R1 hidroximetil- vagy karboxilcsoportot vagy legfeljebb 11 szénatomos alkoxikarbonilcsoportot, R2 hidroxilcsoportot vagy 1—4 szénatomos alkanoiloxicsoportot, 65 R3 hidrogénatomot, vagy pedig R 2 és R 3 együtt egy oxocsoportot, A etilén- vagy viniléncsoportot, X 1—3 szénatomos és helyettesítőként esetleg egy vagy két, egyenkint 1—3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkilén-láncot, Y oxigén- vagy kénatomot, szulfinilcsoportot (—SO—) vagy egy alkilimino-csoportot (ahol az alkilgyök legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz), R4 helyettesítetlen vagy hidroxilcsoporttal, halogénatommal, vagy fenilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkil-, halogénalkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1—3 szénatomos alkilgyököket tartalmazó dialkilaminocsoporttal helyettesített fenil-13
