166717. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-nor-prosztaglandin- e2 és f2-alfa származékok előállítására
3 166717 4 nil- vagy naftilcsoportot, a beiizilcsoportot vagy a helyettesltetlen furfurilcsoportot képviseli — állítunk elő, amelyek a 2-, 3- vagy 4-helyzetű szénatomon helyettesítetlenek vagy egy legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal vannak helyettesítve; az R1 helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek esetében a találmány körébe tartozik e vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak az előállítása is. Az R1 helyén adott esetben álló, legfeljebb 11 szénatomos alkoxikarbonil-csoport például metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, n-butoxikarbonil- vagy n-deciloxikarbonil-csoport lehet. Az R2 helyén adott esetben álló 1—4 szénatomos alkanoiloxi-csoport például acetoxi- vagy propioniloxi-csoport lehet. Az X alkilén-lánc 1—3 szénatomból állhat és helyettesítetlen lehet, vagy egy vagy két alkilcsoporttal lehet helyettesítve; az ilyen csoportok példáiként a helyettesltetlen vagy egy vagy két metilcsoporttal helyettesített metilén-, etilén- vagy trimetilén-csoport említhető. Az Y helyén adott esetben álló legfeljebb 4 szénatomos alkilimino-csoport például metilimino-csoport (CH3 —N O lehet. Az A csoport például transz-vinilén-csoport lehet. Az R4 helyén álló esetleg helyettesített árucsoport pl. egy adott esetben helyettesített fenil- vagy naftilcsoport lehet. Az R4 csoport halogén-helyettesítői például klór-, bróm- vagy fluoratomok lehetnek. 1—4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkenil-helyettesítőként például metilvagy terc-butil-, továbbá allil- vagy metoxicsoportok szerepelhetnek. Az R4 csoport 1—4 szénatomos halogénalkil-helyettesítőinek példáiként a klóralkil- vagy fluoralkil-csoportok, mint a trifluormetil-csoport, említhetők. Az egyenkint 1—3 szénatomos alkilgyököket tartalmazó dialkilamino-helyettesítők példáiként elsősorban két egyforma alkilgyököt tartalmazó dialkilamino-csoportok, mint a dimetilamino-csoport, említhetők. A helyettesített fenil- vagy naftilcsoportok példáiként a klórfenil-, klórnaftil-, brómfenil-, fluorfenil-, tolil-, xilil-, metilnaftil-, terc-butilfenil-, metilklórfenil-, trifluormetilfenil-, hidroxifenil-, metoxifenil-, metoxinaftil-, bifenilil-, dimetilaminofenil- és tetrahidronaftil-csoportokat említjük. Az R4 helyén szereplő árucsoportok előnyösen legfeljebb két, a fenti meghatározásnak megfelelő helyettesítőt tartalmaznak. így tehát az R4 helyén álló csoportok előnyös példáiként a fenil-, benzil-, furfuril-, 1-naftil-, 2-naftil-, 2-, 3- és 4-klórfenil-, 4-brómfenil-, 2-, 3- és 4-fluorfenil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- és 3,5--diklórfenil-, 2-, 3- és 4-tolil-, 2,3-, 3,4- és 3,5-xilil-, 4-terc-butilfenil-, 3-allilfenil-, 3-trifluormetilfenil-, 4--hidroxifenil-, 2-, 3- és 4-metoxifenil-, 4-bifenilil-, 3-dimetilaminofenil-, 2-klór-4-metilfenil-, l-klór-2-naftiI-, 4-klór-2-naftil-, 6-metil-2-naftil-, 6-metoxi-2-naftil- és 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-csoportokat említjük. A vegyület 2-, 3- vagy 4-helyzetű szénatomján adott esetben jelenlevő, legfeljebb 4 szénatomos alkil-helyettesítő például metilcsoport lehet. A karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek bázisokkal képezett sóinak példáiként az ammóniumsó, az 1—4 alkilcsoportot (amelyek mindegyike 1—4 szénatomos lehet) tartalmazó alkilammóniumsók, az 1—3 2-hidroxietil-csoportot tartalmazó alkanolammónium-sók és az alkálifém-sók említhetők; ilyenek például a trietilammónium-, etanolammónium-, dietanolammónium-, nátrium- és káliumsók. 5 Az (I) általános képletből látható, hogy ezek az (I) általános képletű vegyületek legalább öt aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, mégpedig a 8-, 9-, 11-, 12-és 15-helyzetű szénatomokat; ezek közül négynek, mégpedig a 8-, 9-, 11- és 12-helyzetű szénatomnak a konfi-10 gurációját az (I) általános képlet meghatározza. A 2-, 3- és 4-helyzetű szénatomok is lehetnek aszimmetrikusan helyettesítve, így tehát az ilyen vegyületek legalább két optikailag aktív alakban létezhetnek. A racemátok előnyös tulajdonságai ezekben az optikai izomerekben 15 különböző mértékben mutatkozhatnak; így tehát a találmány egyaránt kiterjed az (I) általános képletű vegyületek racém alakjainak és optikailag aktív alakjainak az előállítására; mindezek az alakok rendelkeznek a találmány szerinti új vegyületek fentebb ismertetett 20 előnyös tulajdonságaival. A szakmabeli számára nem szükséges további útbaigazítást adni az említett optikailag aktív alakok előállítására, mert ez, valamint az így kapott termékek biológiai tulajdonságainak meghatározása a szakmában jól ismert módszerekkel tör-25 ténhet. Az (I) általános képletű vegyületek fenti meghatározása kiterjed mindkét C—15 epimer vegyületre; az alábbiak során valamennyi kémiai képlet az (I) általános képletben meghatározott sztereokémiái konfigurá-30 ciójú 8-, 9-, 11- és 12-szénatomot tartalmazó vegyületekre vonatkozik. Bár az új vegyületek mindkét C—15 epimerje rendelkezik a fentebb ismertetett kívánatos tulajdonságokkal farmakológiai szempontból, a két epimer közül a vé-35 konyréteg-kromatográfiai vizsgálat során nagyobb polaritást mutató epimer mutat például a luteolitikus hatás vizsgálat során nagyobb aktivitást, és ezért a nagyobb polaritású C—15 epimer vegyület az előnyösebb a két epimer közül. 40 A találmány szerinti eljárással előállítható ciklopentán-származékok sorában nagyfokú luteolitikus hatásuk és erős simaizom-stimuláló tulajdonságuk alapján elsősorban azok a vegyületek értékesek, amelyek R4 helyén klórfenil-, fluorfenil-, trifluormetilfenil- vagy he-45 lyettesítetlen naftil-csoportot tartalmaznak; ezek sorában is különösen azok emelendők ki, amelyek R1 helyén karboxil-, metoxikarbonil- vagy hidroximetil-csoportot tartalmaznak, legfőképpen pedig azok, amelyek, R4 helyén 3- vagy 4-klórfenil-, 2- vagy 4-fiuorfenil-50 3-trifluormetilfenil- vagy helyettesltetlen naftil-csoportot tartalmaznak. Különösen előnyösekként emelendők ki ezek sorában az olyan vegyületek, amelyekben R1 karboxil-, metoxikarbonil- vagy hidroximetil-csoportot, R2 hidroxilcsoportot, R 3 pedig hidrogénatomot, vagy 55 R2 és R 3 együtt egy oxocsoportot, A viniléncsoportot, X metilén- vagy izopropilidén-csoportot, Y oxigénatomot, R4 pedig 3- vagy 4-klórfenil-, 2- vagy 4-fluorfenil-, 3-trifluormetilfenil- vagy 2-naftil-csoportot képvisel, mimellett a vegyület a 2-helyzetű szénatomon adott 60 esetben egy metii-helyettesítőt hordozhat. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek sorában különösen előnyös vegyületekként emeljük ki az alább felsorolt vegyületeket: 16-(4-fluorfenoxi)-9a,ll«,15-trihidroxi-17,18,19,20-tet-65 ranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav, 2
