166711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trifluormetil-szalicilsavanilidek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 166711 12 13. példa 4-Trinuormetil-3,5-dinitro-3',5'-bisz(trifluormetil)-szalicilsavanilid. 16,5 g 4-trinuormetil-3,5-dinitro-3',5'-bisz(trifluormetil)-0-acetil-szalicilsavanilidet 30 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz a reakciókomponens feloldásáig metanolt adunk. Az exoterm reakció lezajlása után a visszamaradt kevés oldhatatlan anyagot leszűrjük és 200 ml 2 n sósavba bekeverjük. Az így kapott nyersterméket szárítás után benzolból átkristályosítjuk. Hozam: nyerstermékre 13 g (85%), tiszta termékre 10 g (66%). Olvadáspont: 235 °C (bomlik). Elemzési adatok a C16 H 6 F 9 N 3 0 6 képletre (mólsúly: 507): számított: C =37,8%; H = 1,2%; N =8,3%; talált: C = 37,8%;H = 1,3%;N=8,0%. A kiindulóanyagként használt 4-trifluormetil-3,5-dinitro-O-acetil-szalicilsavkloridnak, valamint a megfelelő szalicilsavnak előállítását az alábbi módszerrel végezzük: 84 g 4-trifluormetil-3,5-dinitro-szalicilsavhoz keverés közben 50 ml ecetsavanhidridet öntünk. Spontán felmelegedés közben először oldódás következik be, majd csapadék kiválása megy végbe. Lehűtés után a csapadékot 300 ml vízzel eldörzsöljük, leszívatjuk, vízzel mossuk míg a szűrlet színtelen marad, majd a terméket exszikkátorban megszárítjuk. Hozam: 84 g (88%). Olvadáspont: 171 °C. A savklorid előállítása céljából a fenti vízmentes acetilszármazékot a gázfejlődés megszűnéséig tionilklorid feleslegével visszafolyató hűtő alatt melegítjük (több óra hosszat). Az oldószer ledesztillálása után visszamaradt anyagot benzolban feloldjuk, szűrjük és a szintézisben közvetlenül felhasználjuk. 14. példa 4-Trinuormetil-5-klór-3',5'-bisz(trinuormetil)-szalicilsavanilid. 26 g 4-trifluormetil-5-klór-szalicilsavklorid 50 ml benzollal készült oldatát keverés közben 46 g 3,5-bisz(trifluormetil)-anilin 100 ml benzollal készült oldatához csepegtetjük. 30 percig tartó keverés után a kivált hidrokloridot leszívatjuk és benzollal kimossuk. A szűrletből lehűtéssel és benzin hozzáadásával a nyers anilidet kicsapjuk, végül a terméket kevés benzolból benzin hozzáadásával átkristályosítjuk. Hozam: nyerstermékre 35 g (78%), tiszta termékre 24 g (60%). Olvadáspont: 146 °C. Elemzési adatok a C1D H 7 C1F 6 N0 2 képletre (mólsúly: 451,5): számított: C =42,5%; H = 1,6%; Cl =7,9%; F=37,8%; talált: C=41,9%; H = 1,7%; Cl =8,2%; F = 38,2%. 15. példa 4-Trifluormetil-3,5-diklór-3',5'-bisz(trifluormetil)-szalicilsavanilid. 5 29,5 g 4-trifluorrnetil-3,5-diklór-szalicilsavklorid 50 ml benzollal készült oldatát keverés közben 46 g 3,5--bisz(trifluormetil)-anilin 100 ml benzollal készült oldatához csepegtetjük. 3 órás keverés után a kivált hidro-10 kloridot leszívatjuk és benzollal átmossuk. A szűrlethez 250 ml benzint adunk és a kivált anilidet szűréssel elkülönítjük. Hozam: tiszta termékre: 41 g (85%). Olvadáspont: 122 °C. 15 Elemzési adatok a C16 H 6 C1 2 F 9 N0 2 képletre (mólsúly: 486): számított: C = 39,5%; H = 1,2%; Cl = 14,6%; talált: C = 39,5%; H = 1,6%; Cl = 14,7%. A kiindulóanyagként használt 4-trifluormetil-3,5-di-20 klór-szalicilsavkloridot, valamint a megfelelő szalicilsavat a következő módon állítjuk elő: 4-Trifluormetil-szalicilsav 600 ml jégecettel készült oldatába 70 °C-on mindaddig klórt vezetünk, míg a kivett minta a feldolgozás után egységes vékonyréteg-25 kromatogrammot mutat. (A reakció időtartama 15—20 óra.) A reakció során nyomnyi mennyiségű jód hozzáadása előnyös. A nyers diklórterméket a reakciókeverék vízzel történő hígításával kicsapjuk és a kapott terméket szárítás után benzolból átkristályosítjuk. 30 Hozam: nyerstermékre 100 g (72%); tiszta termékre 69 g (50%). Olvadáspont: 190 °C. Elemzési adatok a C8 R 3 Cl 2 F 3 O s képletre (mólsúly: 275): számított: Cl =25,8%; 35 talált: Cl =25,7%. A savklorid előállítása céljából a vízmentes 4-trifluormetil-3,5-diklór-szalicilsavat a gázfejlődés megszűnéséig tionilklorid feleslegével visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A tionilklorid ledesztillálása után visszamaradó 40 4-trifluormetíl-3,5-diklór-szalicilsavkloridot benzolban feloldjuk és közvetlenül továbbfeldolgozzuk. 16. példa 45 a) 4-Trifluormetil-3-nitro-szalicilsav-fenilészter. 25,1 g 4-trifluormetil-3-nitro-szaücilsavat 21 g fenollal 110—120 °C közötti hőmérsékletre melegítünk, majd 10 perc leforgása alatt 6 ml foszforoxikloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet végül még körülbelül 4 óra 50 hosszat 110 °C-on tartjuk és a lehűlt reakciókeveréket először vízzel, majd nátriumhidrogénkarbonát-oldattal eldörzsöljük. A nyers fenilésztert szárítás után közvetlenül továbbreagáltatjuk. Hozam: 27 g (82,5%). 55 Olvadáspont (etanolból): 134,5 °C. b) 4-Trifluormetil-3-nitro-3',5'-dimetil-szalicilsav-anilid. 33 g 4-trifluormetil-3-nitro-szalicilsav-fenilészter, 12 g 2,5-dimetilanilin és 60 g 1,2,4-triklórbenzol keverékét 60 30 percig 180 °C-on melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet leszívatjuk és a kiszűrt anyagot még benzinnel utánamossuk. A nyers anilidet benzolból átkristályosítjuk. Hozam tiszta termékre: 15 g (42,6%). 65 Olvadáspont: 200 °C (bomlik, vö. 5. példa). 6
