166711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trifluormetil-szalicilsavanilidek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 166711 14 17. példa 3,5-Dinitro-4,3',5'-trisz(trifluormettl)-szaUcilsavanilid. 42 g 4,3\5'-trisz(trifluormetil)-szalicilsavanilid 200 ml jégecettel készült oldatába keverés közben 26 g koncentrált salétromsav 50 ml jégecettel készült oldatát csepegtetjük, és a reakciókeveréket 6 óra hosszat 80 °C-on melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk, a kivált sárga kristályokat leszűrjük és szárítás után benzolból átkristályosítjuk. Hozam: nyers termékre: 40 g (79%); tiszta termékre: 30 g (59%). Olvadáspont: 235 °C (bomlik, vö. 13. példa). Anthelmintikus hatású gyógyászati készítmények előállítására a következő példákat soroljuk fel: Tabletták előállítására a következő összetételű keveréket készítjük el: Az I általános képletű trifluormetilszalicilsavanilidek egyike 300,0 mg Kukoricakeményítő 45,0 mg Tejcukor 50,0 mg Talkum 30.0 mg Ezt a keveréket 5 mg karboximetilcellulóz vizes szuszpenziójával granuláljuk. A granulátumhoz szárítás után 20 mg talkumot adunk. 450 mg granulált masszához jutunk, amelyet tablettákká préselünk. Folyékony gyógyászati készítmény előállítására 150 mg I általános képletű trifluormetilszalicilsavanilidot finomra aprítunk és annyi semleges, kis viszkozitású növényi olajban oszlatjuk el finoman, hogy 1,0 ml szuszpenzióhoz jussunk. A fentivel analóg módon állíthatók elő más gyógyászati készítmények, így a drazsé vagy a kapszula is. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű szalicilsavanilidek előállítására — ahol az Xx és X 2 szubsztituens egymástól függetlenül hidrogén- vagy klóratom, 1—4 szénatomos alkilvagy trifluormetil-csoport, Yx , Y2 szubsztituens egymástól függetlenül hidrogén- vagy klóratom vagy nitrocsoport — mimellett Y1 és Y 2 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű —, Z szubsztituens hidroxilcsoportot, egy —O— —CO-rövidszénláncú alkil vagy egy IA általános képletű gyököt — ahol az Xx és X 2 szubsztituens jelentése a fenti — jelent — azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű szubsztituált szalicilsavat — ahol az Yx és Y 2 szubsztituens jelentése a fenti, míg Zx szubsztituens hidroxilcsoportot vagy — O—CO-rövidszénláncú alkil-csoportot jelent — vala-5 mely klórozószer, célszerűen tionilklorid, foszfortriklorid, foszforilklorid vagy foszforpentaklorid segítségével a megfelelő savkloriddá alakítunk át, majd a savkloridot adott esetben valamely inert oldószerben, célszerűen benzolban, valamely homológjában, klór- vagy 10 nitrobenzolban vagy valamely ciklusos éterben, célszerűen dioxánban vagy tetrahidrofuránban valamely III általános képletű anilinszármazékkal — ahol az Xx és X2 szubsztituens jelentése a fenti — reagáltatjuk, vagy 15 b) valamely II általános képletű helyettesített szalicilsavat — ahol az Y1( Y 2 és Zí szubsztituensek jelentése a fenti — előnyösen 1—2 ekvivalens mennyiségű fenollal egy klórozószer jelenlétében megemelt hőmér-20 sékleten, előnyösen 100 és 120 C° közötti hőmérsékleten a megfelelő fenilészterré átalakítunk, majd a kapott fenilésztert valamely III általános képletű anilinszármazékkal — ahol az Xx és X 2 szubsztituensek jelentése a fenti — előnyösen valamely inert magas forráspontú 25 oldószerben, célszerűen például 1,2,4-triklórbenzolban, 1,2-diklórbenzolban, 2-metilnaftalinban, megemelt hőmérsékleten, előnyösen 150 és 200 C° közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, vagy 30 c) Yx és/vagy Y 2 helyén nitrocsoportot tartalmazó I általános képletű szalicilsavanilid — amelynek képletében X1; X 2 és Z jelentése a fenti — előállítására valamely IV általános képletű szalicilsavanilidet — ahol Z1; X x , X 2 jelentése a fenti, Yx és Y 2 közül legalább az 35 egyik hidrogénatom, míg a másik jelentése Yx fenti jelentésével azonos — salétromsavval, előnyösen 1,4 és 1,5 közötti fajsúlyú salétromsavval, célszerűen jégecet vagy kénsav jelenlétében nitrálunk, adott esetben a Zx szubsztituens helyén hidroxil- vagy OCO-rövidszénlán-40 cú alkilcsoportot tartalmazó végterméket elszappanosítással, acilezéssel vagy sóképzéssel Z szubsztituenst tartalmazó végtermékké alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1973. III. 20.) 45 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol X1; X 2 egymástól függetlenül hidrogénvagy klóratom, trifluormetil vagy metilcsoport és Yj, Y2 és Z jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jelle-50 mezve, hogy valamely II általános képletű szubsztituált szalicilsavat — ahol az Yx és Y 2 szubsztituens jelentése a fenti, míg a Zx szubsztituens hidroxilcsoportot vagy —O—CO-rövidszénláncú alkilcsoportot jelent — valamely klórozószer, célszerűen tionilklorid, foszfortriklo-55 rid, foszforilklorid vagy foszforpentaklorid segítségével, a megfelelő savkloriddá alakítunk át, és a savkloridot adott esetben valamely inert oldószerben, célszerűen benzolban, homológjaiban, klór- vagy nitrobenzolban vagy valamely ciklusos éterben, célszerűen di-60 oxánban vagy tetrahidrofuránban valamely III általános képletű anilinszármazékkal — ahol az Xx és X 2 szubsztituens jelentése a fenti — reagáltatjuk, adott esetben a Zx szubsztituens helyén hidroxil- vagy OCO-rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó végterméket 65 elszappanosítással, acilezéssel vagy sóképzéssel Z 7
