166708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karboxamido- csoporttal helyettesített benzolszulfonil- karbamid-származékok előállítására

3 166708 4 karbamid-csoporttól eltérő jelentésű, úgy G jelenthet —CO—NH-csoportot is — vízzel reagáltatunk, vagy d) valamely X általános képletű vegyületet — ahol X, Y, Z és R jelentése a fenti és D jelentése tiokarbamid-, tioamidoalkil-karbamid- vagy tioamidoalkil-tiokarbamid-csoport — kéntelenítünk, előnyösen hidrogénperoxiddal vagy nehézfémoxiddal, vagy e) valamely Vb általános képletű vegyületet — ahol X,Y, Z és R jelentése a fenti és n jelentése 1 vagy 0 — oxidálunk, vagy f) valamely VIII általános képletű vegyületet — ahol Y, Z és R jelentése a fenti — adott esetben több lépésben a II általános képletű savval, vagy e sav egy reakcióképes származékával — ahol X jelentése a fenti — acilezünk,vagy g) valamely IX általános képletű vegyületet — ahol X, Y és Z jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom — valamely III általános képletű vegyülettel, vagy e vegyületek alkálifémsóival — ahol R jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy h) valamely I általános képletű szulfinsavat vagy ezek alkálifémsóit — ahol X, Y és Z jelentése a fenti és n jelentése 1 — savas kondenzálószer jelenlétében, illetve az I általános képletű szulfinsav halogenidjét IIIc általános képletű hidroxi-karbamid-származékokkal — ahol R jelentése az (i)—(v) alatt megadott — reagáltatunk, és adott esetben a kapott termékeket lúgosán hidrolizáló sókkal, előnyösen nátrium- vagy káliumalkoholátokkal vagy gyógyászati szempontból alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal képezett sóikká alakítjuk. H. Weber és munkatársai [Arzneimittel—Forschung 19, 1326—1346 (1969)], ugyancsak acilamino-alkil-benzolszulfonil-karbamid származékokat állítanak elő, amelyeknek bázikus az acil csoportjuk (lásd például a VIII c. táblázatot az említett cikk 1341. oldalán), de ezek egyike sem (3-kinolin-származék. Az említett táblázat 10. sz. vegyülete nyulaknál, állatonként 10 mg/kg mennyiségű vegyület orális adagolása esetén egy óra múlva 16%-os vércukorszint-süllyedést idéz elő, amely még 6 óra múlva is 13%-ot képvisel, de 24 óra múlva már semmiféle vércukorszint-süllyedés nem észlelhető. Ugyanilyen körülmények között az említett táblázat 11. sz. vegyülete egy óra múlva 24%-os vércukorszint-süllyedést okoz, amely 6 óra múlva még 23%-os értéket képvisel, de 24 óra múlva már ez is hatástalan. Ezzel szemben a találmány szerinti vegyületek hatása sokkal erősebb és sokkal tovább tart — mint ahogy ez a leírás 1. táblázatából világosan látható —, mert még 48 óra múlva is 30% körüli vércukorszintsüllyedés észlelhető. Az a) eljárásváltozatban kiindulási anyagként alkalmazott benzolszulfonil-karbamidsav-észterek, illetve -tiolkarbamidsav-észterek alkoholos csoportja alkilcsoportot, aril-csoportot vagy heterociklusos csoportot tartalmazhat. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben az alkohol-rész rövidszénláncú alkil- vagy fenil-csoportot tartalmaz. Tekintettel arra, hogy ez a csoport a reakció során lehasad, a csoport kémiai szerkezetének a végtermék szempontjából nincs jelentősége, és széles határok között változtatható. Ugyanez vonatkozik az N-R-helyettesített karbamidsav-észterekre, illetve a megfelelő tiolkarbamidsav-észterekre is. Karbamidsav-halogenidként előnyösen a megfelelő kloridokat alkalmazzuk. Az a) eljárásváltozatban kiindulási anyagként felhasználható benzolszulfonil-karbamidok a karbamidmolekulának a szulfonil-csoporthoz kapcsolódó részén adott esetben egy, előnyösen két helyettesítőt hordoz-5 hatnak. Tekintettel arra, hogy ezek a csoportok az aminokkal végzett reakció során lehasadnak, kémiai szerkezetük a végtermék szempontjából közömbös, és széles határok között változtathatók. Az eljárásban alkil-, aril-, acil- vagy heterociklusos csoporttal helyet-10 tesített benzolszulfonil-karbamidokat, továbbá benzol -szulfonil-karbamoil-imidazolokat, -pirazolokat, -triazolokat és hasonló vegyületeket, vagy az egyik nitrogénatomon további helyettesítőt, például metil-csoportot hordozó bisz-benzolszulfonil-karbamidokat is felhasz-15 nálhatunk. Eljárhatunk például úgy, hogy ezeket a bisz-(benzolszulfonil)-karbamid-származékokat vagy N-benzolszulfonil-N'-acil-karbamidokat R-helyettesített aminokkal reagáltatjuk, majd a kapott sókat magas hőmérsékletre, előnyösen legalább 80 °C-ra melegítjük. 20 A c) eljárás-változatot, vagyis a benzolszulfonil-parabánsavak, -izokarbamid-éterek, -izotiokarbamid-éterek, -izokarbamid-észterek vagy -halogénhangyasav-amidinek, illetve -karbodiimidek vízzel való reakcióját előnyösen lúgos közegben végezzük. Az izokarbamid-étere-25 ket és izokarbamidésztereket savas közegben is reagáltathatjuk vízzel. A kiindulási anyagként felhasználható benzolszulfonil-parabánsavakat, -izokarbamid-étereket és -izotiokarbamid-étereket, például a megfelelő R-helyettesí-30 tett izokarbamid-éterek, izotiokarbamid-éterek, illetve parabánsavak és a megfelelő benzolszulfonil-kloridok reakciójával állíthatjuk elő. Eljárhatunk úgy is, hogy a benzolszulfonil-tiokarbamidokból metanolos közegben kénatomot hasítunk le, és a kapott benzolszulfonil-35 -izokarbamid-étereket hidrolízissel benzolszulfonil-karbamidokká alakítjuk. A d) eljárás-változatot, vagyis a X általános képletű vegyületek — ahol X, Y, Z és R jelentése a megadott és D jelentése tiokarbamid-, tioamidoalkil-karbamid-40 vagy tioamidoalkil-tiokarbamid-csoport — kéntelenítését (a kénatom oxigénatomra cserélését) előnyösen hidrogénperoxiddal vagy nehézfémoxiddal végezzük. A találmány szerinti eljárások reakciókörülményeit a mindenkori követelményeknek megfelelően viszonylag 45 széles körben változtathatjuk. A reakciót például oldószer jelenlétében vagy távollétében, szobahőmérsékleten vagy szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten hajthatjuk végre. Ha az V általános képletű vegyületeket, ahol R jelen-50 tése a (vi) alatt megadott csoportok valamelyike, és X, Y és Z jelentése a megadott, szervetlen vagy szerves savakkal ismert módon reagáltatjuk, úgy sókat kapunk. A sóképzésre alkalmasak az összes gyógyászati szempontból megfelelő szerves vagy szervetlen savak, külö-55 nősen a maleinsav. A maleinátok előállítása céljából az előbb említett V általános képletű vegyületeket előnyösen acetonban szuszpendáljuk és hozzáadjuk maleinsav koncentrált acetonos oldatát. A savat célszerűen kis fölöslegben alkalmazzuk. Az oldathoz étert adva 60 kiválik a só, amelyet leszívatunk és szárítunk. A találmány szerinti eljárással előállított szulfonil-karbamid-származékok erős és hosszantartó vércukorszint-csökkentő hatást fejtenek ki, ennek megfele-65 lően a gyógyászatban igen előnyösen használhatók fel. 2