166708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karboxamido- csoporttal helyettesített benzolszulfonil- karbamid-származékok előállítására

166708 Vegyület Kezelés után eltelt idő óra szama \ 3 6 24 48 72 96 1 24 23 20 36 31 22 0 2 37 35 30 0 Az V általános képletű vegyületek vércukorszintcsökkentő hatását a következőképpen vizsgáltuk: szokásosan táplált nyulaknak 10 mg/kg mennyiségű V általános képletű hatóanyagot adtunk be, és az állatok vércukorszintjét az ismert Hagedorn—Jensen módszerrel, 5 vagy automata elemzőberendezéssel hosszabb időn át mértük. Az eredményeket az 1. táblázatban közöljük. A táblázatban a vércukorszint csökkenését %-ban adtuk meg. Az állatoknak 10 mg/kg mennyiségű N-{4-[ß-(6--klór-kinolin-8-karboxamido)-etil]-benzolszulfonil}-N'- 10 -ciklohexil-karbamidot (1. sz. vegyület, illetve 10 mg/kg mennyiségű 4-{4-ß[-(6-klor-kinolin-8-karboxamido)-etil]-benzolszulfonil}-1,1 -(3-metil-pentametilén)-szemikarbazidot (2. sz. vegyület) adtunk be orális úton. 15 1. táblázat 20 A találmány szerinti eljárással előállított benzolszulfonil-karbamidokat előnyösen orálisan beadható vér- 25 cukorszint-csökkentő készítményként használjuk fel a gyógyászatban a Diabetes mellitus kezelésére. A hatóanyagokat önmagukban, sóik formájában, vagy sóképzésre alkalmas anyag jelenlétében alakíthatjuk gyógyászati készítményekké. A sóképzéshez például lúgos 30 anyagokat, így alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, -karbonátokat vagy hidrogénkarbonátokat használhatunk fel. A gyógyászati készítmények előnyösen tabletták lehetnek, amelyek a hatóanyagokon kívül szokásos 35 hordozó- és segédanyagokat, például talkumot, keményítőt, tejcukrot, tragantot vagy magnéziumsztearátot is tartalmazhatnak. A hatóanyagként a találmány szerint előállított benzolszulfonil-karbamidokat tartalmazó készítményeket — 40 például az adott esetben adalékanyagokat is tartalmazó tablettákat vagy porkészítményeket — előnyösen egységdózisok alakjában készítjük ki. Az egységdózisok a felhasznált benzolszulfonil-karbamid-származék hatásosságának és az elérni kívánt hatásnak megfelelően 45 megválasztott mennyiségű hatóanyagot tartalmazhatnak. A dózisegységek hatóanyagtartalma előnyösen körülbelül 0,5—100 mg, célszerűen 2—10 mg lehet, adott esetben azonban ennél több vagy kevesebb hatóanyagot tartalmazó dózisegységeket is előállíthatunk, 50 vagy a dózisegységeket naponta többször, vagy részletekben adhatjuk be. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 55 1. példa N-{4-[ß-(Kinolin-8-karboxamido)-etil]-benzolszulfonil}-N'-ciklohexil-karbamid 60 8,9 g 4-[ß-(kinolin-8-karboxamido)-etil]-benzolszulfonamid (op: 210—212 °C), [4-(ß-aminoetil)-benzolszulfonamidból és kinolin-8-karbonsav, trietilamin és klórhangyasav-metilészter reakciójával kapott vegyes 65 anhidridből előállított termék], 150 ml aceton és 5 g káliumkarbonát elegyét keverés közben forrásig melegítjük. Az elegyhez 3,1 g ciklohexil-izocianátot adunk, és további 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az acetont lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk és szűrjük. A szűrletet híg ecetsavval gyengén megsavanyítjuk, a csapadékot szűrjük és vizes etanolból átkristályosítjuk. 5,3 g 184—185 °C-on olvadó N-{4-[ß-(kinolin-8-karboxamido)-etil]-benzolszulfonil}-N'-ciklohexil-karbamidot kapunk. 5,3 g cím-szerinti vegyületet dioxánban nátriummetiláttal kezelünk, majd a kapott oldatból éterrel kicsapjuk a vegyület nátriumsóját. Op: 263—265 °C Kitermelés: 5,4 g. Analóg módon állítjuk elő 8,9 g 4-[B-(kinolin-8--karboxamido)-etil]-benzolszulfonamidból és 3,5 g 4--metil-ciklohexilizocianátból az N-{4-[B-(kinolin-8-karboxamido)-etil]-benzolszulfonil}-N'-(4-metil-ciklohexil)-karbamidot. Op: 206—208 °C (etanolból), kitermelés: 6,8 g. 8,9 g 4-[ß-(kinolin-8-karboxamido)-etü]-benzolszulfonamidból és 2,5 g izobutil-izocianátból az N-{4-[ß-(kinolin-8-karboxamido)-etil]-benzolszulfonil}-N'-izobutil-karbamidot. Op: 170—172 °C (víz-etanolból); kitermelés: 4 g; 8,9 g 4-[ß-(kinolin-8-karboxamido)-etü]-benzolszulfonamidból és 3,1 g A3-ciklohexenil-izocianátból az N-{4-[ß-(kinolin-8-karboxamido)-etil]-benzolszulfonü}-N'-(A3-ciklohexenil)-karbamidot. OP: 200—202 °C (víz-etanolból); kitermelés: 3,8 g; 8,9 g 4-[ß-(kinolin-8-karboxamido)-etil]-benzolszulfonamidból és 3,9 g 4-etil-ciklohexil-izocianátból az N-{4-[ß-(kinolin-8-karboxamido)-etil]-benzolszulfonil}-N'-(4-etil-ciklohexil)-karbamidot. Op: 192—194 °C (víz-etanolból); kitermelés: 8,1 g; 8,9 g 4-[ß-(kinolin-8-karboxamido)-etil]-benzolszulfonamidból és 3,5 g 4-metil-A3-ciklohexenil-izocianátból az N-{4-[ß-(kinolin-8-karboxamido)-etil]-benzolszulfonil}-N'-(4-metil-A3-ciklohexenil)-karbamidot. Op: 171 °C (víz-etanolból); kitermelés: 4 g; 8,9 g 4-[ß-(kinolin-8-karboxamido)-etil]-benzolszulfonamidból és 3,4 g 2,5-endometilén-A3-ciklohexenil-izocianátból az N-{4-[ß-(kinolin-8-karboxamido)-etil]-benzolszulfonil}-N'-(2,5-endometilén-A3-ciklohexenil)-karbamidot. Op: 195—197 °C (víz-etanolból); kitermelés: 5,9 g; Analóg módon állítjuk elő 4,3 g 4-[ß-(2-metil-kinolin-8-karboxamido)-etil]-benzolszulfonamidból (op: 199— 202 °C) és 1,5 g ciklohexil-izocianátból az N-{4-[ß-(2--metil-kinolin-8-karboxamido)-etil]-benzolszulfonil}-N'-ciklohexil-karbamidot. Op: 168—171 °C (víz-etanolból); kitermelés: 4,1 g; 4,3 g 4-[ß-(2-metil-kinolin-8-karboxamido)-etil]-benzolszulfonamidból és 1,7 g 4-metil-ciklohexil-izocianátból az N-{4-[ß-(2-metil-kinolin-8-karboxamido)-etil]-benzolszulfonil}-N'-(4-metil-ciklohexil)-karbamidot. Op: 199—201 °C (víz-etanolból); kitermelés: 2,8 g. Analóg módon állítjuk elő 9,7 g 4-[ß-(6-klor-kinolin-8-karboxamido)-etil]-benzolszulfonamidból (op: 230— 232 °C) és 3,1 g ciklohexil-izocianátból az N-{4-[ß-(6-klór-kinolin-8-karboxamido)-etil]-benzolszulfonil}-N'-ciklohexil-karbamidot. Op: 197—199 °C; kitermelés: 5,2 g; 9,7 g 4-[ß-(6-klor-kinolin-8-karboxamido)-etil]-benzolszulfonamidból és 3,5 g 4-metil-ciklohexil-izocianát-3