166705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás sziliciumot vagy germániumot tartalmazó heterociklusos nitrogén-vegyületek előállítására

166705 1. példa Ebben a példában bemutatjuk az N-szubsztituált 8,8-dimetil-8-szila-2-azaspiro[5.4]dekán és közbenső termékei előállítását. Az itt ismertetett eljárással előállított azaspiránok citotoxikus hatásuk következtében rákos szövetek, így lymphosarcoma, mellrák és KB rákos szöveteinek [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 89, 362 (1955)] kezelésére hasznosíthatók. a) Etil-4,4-dimetil-4-szila-ciklohexilidén-a-cianoacetát előállítása 4,4-dimetil-4-szila-ciklohexanonból 28,3 g (0,2 mól) 4,4-dimetil-4-szila-ciklohexanon és 22,6 g etil-cianoacetát keverékét 60 ml vízmentes benzolban feloldjuk. A kapott oldathoz 1,4 g ammónium-acetátot és 2,4 g jégecetet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet Dean Stark típusú vízszeparátor és viszszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Miután a víz elkülönítése befejeződött, a reakcióelegyet további 2 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk és háromszor 100 ml vízzel mossuk. A mosóvíz-adagokat kétszer benzollal extraháljuk és az egyesített benzolos extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Ezután a benzolt ledesztilláljuk, majd a desztillálási maradékot vákuumban desztilláljuk. 0,075 Hgmm nyomáson és 85-—87 C°-on 37,2 g mennyiségben színtelen, szirupszerű folyadékként különítjük el a terméket. b) Etil-4,4-dimetil-4-szila-ciklohexán-1 -ciano-oc-cianoacetát előállítása , 37 g, a fenti módon előállított etil-4,4-dimetil-4-szila-ciklohexilidén-a-cianoacetát 136 ml abszolút etanollal készült oldatához 20 g kálium-cianid 40 ml vízzel készült oldatát adjuk. Szobahőmérsékleten történő 2 napos állás után a termék káliumsóját elkülönítjük. Az alkoholt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a nyers termék káliumsóját használjuk a következő reakciólépésben. c) 4,4-dimetil-4-szila-l-karboxi-ciklohexánecetsav előállítása A példa b) részében ismertetett módon előállított nyers termék káliumsóját 300 ml koncentrált sósav-oldattal 3 napon át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd azonos térfogatú vízzel felhígítjuk. Több órás hűtés után a reakcióelegyet szűrjük és a csapadékot vízzel mossuk. A nyers terméket feloldjuk forró kálium-hidrogénkarbonát-oldatban, a kapott oldatot szűrjük és a szűrletet sósavval semlegesítjük. A savas oldatot újból szűrjük, a kapott csapadékot vízzel mossuk és megszárítjuk. Benzol és petroléter elegyéből végzett átkristályosítás után a sav súlya 23,8 g, míg olvadáspontja 161—162 C°. d) 4,4-dimetil-4-szila-l-karboxi-ciklohexánecetsavanhidrid előállítása 21,8 g 4,4-dimetil-4-szila-l-karboxi-ciklohexánecetsav és 100 ml ecetsavanhidrid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk. Az ecetsavanhidrid feleslegét csökkentett nyomáson (20 Hgmm) ledesztilláljuk, majd a reakcióelegyet desztilláljuk. A termék forráspontja 104—110 C° (0,15 Hgmm) és súlya 16,2 g, míg olvadáspontja 88—90 C°. 5 e) N-dimetilamino-propil-8,8-dimetil-8-szila-2-azaspiro[5.4]dekán-l ,3-dion előállítása 15,2 g 4,4-dimetil-4-szila-l-karboxi-eiklohexánecetsavanhidridhez 7,3 g 3-dimetilamino-propilamint adunk 10 és a kapott elegyet 180—200 C°-on 1 órán át hevítjük. Ezután az elegyet lehűtjük és a terméket desztilláció útján elkülönítjük. Forráspontja 118—128 C° (0,08 Hgmm), olvadáspontja 88—89,5 C° és súlya 19,6 g. 15 f) N-dimetilamino-propil-8,8-dimetil-8-szila-2--azaspiro[5.4]dekán előállítása 1 literes, keverővel, csepegtető tölcsérrel és visszafolyató hűtővel ellátott háromnyakú lombikba bemérünk 20 10 g lítium-alumínium-hidridet és 500 ml vízmentes étert. Két órás keverés után 15 g N-dimetilamino-propil-8,8-dimetil-8-szila-2-azaspiro[5.4]dekán-l,3-dion 200 ml vízmentes éterrel készült oldatát adagoljuk be 30 perc leforgása alatt. Az így kapott reakcióelegyet 4 órán át 25 keverjük és 40 ml víz lassú, cseppenkénti adagolása útján elbontjuk. További 1 órás keverés után a szervetlen szilárd anyagokat kiszűrjük és az éteres szűrletet vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Ezt követően az Oldószert ledesztilláljuk. A maradékot további desztillá-30 ciónak vetjük alá és így tiszta N-dimetilamino-propil-8,8-dimetil-8-szila-2-azaspiro[5.4]dekánt kapunk. A termék forráspontja 85—90 C° 0,05 Hgmm nyomáson. A vegyületet megvizsgáltuk lymphosarcomas, prosztatarákos és mellrákos emberi szövettenyészetben. Citoto-35 xikus aktivitást tapasztaltunk 1—5 mikrogramm/ml tenyészet dózisban. g) A példa f) részében ismertetett módon kapott termék hidroklorid-sóját úgy állítjuk elő, hogy a terméket sósav etilalkoholos oldatával kezeljük és a savaddíciós 40 sót éterrel kicsapjuk. Átkristályosítás után a dihidroklorid olvadáspontja 311—312 C°. h) A példa f) részében ismertetett módon előállított termék metajodidját a példa g) részében ismertetett módon előállítjuk hidrogén-klorid helyett metiljodidot 45 használva. A bisz-metjodid olvadáspontja 288—290 C°. A bisz-metjodid só ganglionális aktivitást mutat és magas vérnyomású kutyáknál vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki igen kis dózisban, azaz 10 mg/kg dózisban (a kutya testsúlya). 50 2. példa Ebben a példában bemutatjuk az N-szubsztituált-9,9--dimetil-9-szila-3-azaspiro[5.5]undekánok előállítását, 55 mely vegyületek szintén jelentős citotoxikus aktivitást mutatnak.' a) Etil-4,4-dimetil-4-szila-ciklohexilidénacetát előállítása 60 Egy 500 ml-es háromnyakú lombikot nitrogéngázzal átöblítünk és keverővel, visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel szereljük fel. A lombikba 100 ml benzolt, majd 9 g nátrium-hidrid keveréket 65 (50%-os ásványolajban) mérünk be és keverés közben 3