166698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására penám-3-karbonsav szulfoxidokból

5 166698 6 sziloxán, hexametildiszililtián, hexaetildiszililtián, hexafenildisziltián stb. A penicillin-szulfoxid átalakítására a találmány szerinti eljárás értelmében úgy járunk el, hogy a szulfoxidot a kiválasztott szililezőszerrel 75 C° és 150 C° közötti hőmérsékletre hevítjük. A szulfoxid melegítését megfelelő nem reakcióképes, gyakorlatilag vízmentes oldószerben végezzük. Oldószerként bármely olyan oldószert használhatunk, amely nem reagál a penicillin-szulföxiddal és a szililezőszerrel, és amelynek forráspontja elég magas ahhoz, hogy elérjük a szükséges reakcióhőmérsékletet. Oldószerként előnyösen benzolt, toluolt, acetonitrilt, dioxánt, dimetilformamidot, dimetilacetamidot stb. használunk. Használhatunk oldószerelegyeket is. A penicillin-szulfoxidot tartalmazó reakcióelegyet a szililezőszer jelenlétében az átalakuláshoz szükséges időn át a fent megadott hőmérsékleten tartjuk. A reakcióidő a használt vegyületektől függően igen rövid és hosszabb is lehet. Általában úgy járunk el, hogy a reakcióelegyet 0,5 óra és 24 óra közötti időn át melegítjük. A hőhatás révén a szulfoxidszármazék kénatomja és a kettes helyzetű szénatomja közötti kötés hasad. A kötés hasadása révén egy szulfénsav típusú köztes termék keletkezik, amely viszont már reagál a szililezőszerrel. A szililezőszer és a köztes termék reakciója révén az I általános képleten bemutatott állandó szililészter keletkezik. Mivel egy szulfénsav-csoporttal egy szililcsoport reagál, a penicillin-szulfoxidot és a szililezőszert általában ekvimoláris mennyiségben használjuk. Bizonyos szililezőszerek olyan szerkezetűek, hogy molekulánként két vagy több szililcsoportot képesek leadni. Ezekből természetesen az ekvimoláris mennyiségnél kevesebbet kell használnunk. A találmány szerinti eljárás során általában 1,1—4-szeres ekvimoláris mennyiségű szililezőszert kell használnunk. Ebből kitűnik, hogy ezt a későbbiekben részletesen ismertetjük, ahogy bizonyos penicillin-szulfoxid kiindulási vegyületek több helyen szilileződnek. Ilyen esetekben arányosan többszörös ekvivalens menyiségű szililezőszert kell használnunk. Az I általános képletű szililészter köztes termékek előállítására a fentiekben ismertetett szililezőszerek bármelyikét használhatjuk. A reakció során kerülnünk kell azt, hogy a reakcióelegy pH-ja erősen lúgos tartományban legyen, mert ebben az esetben a ß-laktam gyűrű felnyílik. Különös óvatossággal járunk el ezért abban az esetben, ha szililezőszerként szilazánt használunk. Mivel a szilazán reakciójakor melléktermékként ammónia keletkezik, ezt azonnal semlegesítenünk kell. Ezt úgy érjük el, hogy a reakcióelegyet kis mennyiségű savval egészítjük ki, ez a keletkezése pillanatában reagál az ammóniával. Hasonló eredményt érünk el, ha szililezést szilazán és halogénszilán elegyével végezzük. Ez esetben a halogénszilánszármazékból a szililészter-keletkezés melléktermékeként hidrogénhalogenid fejlődik, ez viszont a szilizán reakciójakor keletkező ammóniával reagál. Ha szililezőszerként egy halogénszilánt használunk, szintén óvatosan kell eljárnunk. Mivel a reakció során hidrogénhalogenid keletkezik, a reakcióelegy pH-ja savas irányban tolódik el, amikor azonnal gyűrűzáródási reakció következik be. E lehetőség elkerülésére célszerűen úgy járunk el, hogy a reakcióelegyet megfelelő menynyiségű szilazánnal egészítjük ki, amikor az ebből keletkező ammónia semlegesíti a hidrogénhalogenidet. A szililészter köztes terméket vagy elkülönítjük a reakciőelegyből, vagy a reakcióelegyet egy savval egészítjük ki, amikor a szililészterszármazékban gyűrűzáródás következik be. Eljárhatunk úgy, hogy a savat a penicillin-szulfoxiddal együtt, a reakció kezdetén adjuk a reakcióelegyhez. Ez utóbbi reakciókörülmények között a szilil-5 észter köztes termék csak átmenetileg létezik, és a szililészter bomlásával együtt járó gyűrűzáródási reakció a szililészter keletkezésének pillanatában azonnal lejátszódik. A találmány szerinti eljárással kivitelezett gyűrűzárási 10 reakciót különböző savak adagolásával foganatosíthatjuk. Savként használhatunk például kénsavat, foszforsavat, vagy más szervetlen savakat; metánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, benzolszulfonsavat, naftalinszulfonsavat vagy más szulfonsavakat; bórtrifluoridot, vas-15 (Ill)-kloridot, alumíniumkloridot, vagy más Lewis-savakat és más ismert és használt savas vegyületeket. Savként előnyösen elsősorban szulfonsavakat használunk. Szulfonsavként előnyösen például 1—12 szénatomos szénhidrogénszulfonsavakat, például 1—12 szén-20 atomos alkánszulfonsavakat, mint például metánszulfonsavakat, etánszulfonsavakat, hexánszulfonsavat, nonánszulfonsavat, dodekánszulfonsavat stb., vagy 4—7 szénatomos cikloalkánszulfonsavakat, mint például ciklobutánszulfonsavat, ciklopentánszulfonsavat, ciklo-25 hexánszulfonsavat, cikloheptánszulfonsavat, vagy például 6—12 szénatomos aril- és aralkilszulfonsavakat, mint például benzolszulfonsavat, dodecilbenzolszulfonsavat, a- vagy ß-naftalinszulfonsavat, bifenilszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, xilolszulfonsavat stb., vagy 30 például diszulfonsavakat, mint például metándiszulfonsavat, benzoldiszulfonsavat stb., vagy például benzoltriszulfonsavat, szulfonsavak elegyét, vagy olyan csoportokkal szubsztituált szulfonsavakat, amely csoportok nem befolyásolják a gyűrűzáródási reakciót. Ilyen cso-35 port például a nitro- vagy cianocsoport, vagy például a klór- vagy brómatom. Ilyen szubsztituenseket tartalmazó szulfonsav például a p-klórbenzolszulfonsav, 3,5-dibrómszulfonsav, 4-nitro-a-naftalinszulfonsav, 4-cianobenzolszulfonsav. Gazdaságossági meggondolások miatt 40 szulfonsavként előnyösen 1—6 szénatomos alkánszulfonsavakat, például metánszulfonsavat, etánszulfonsa^ vat, vagy 6—8 szénatomos aril- vagy aralkilszénhidrogénszulfonsavakat, például benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat stb. használunk. 45 A savas jellegű vegyületet a szililészter köztes termék mennyiségéhez viszonyítva különböző mennyiségben használhatjuk. A szililészter köztes termék és a savas vegyület mólsúlynyi mennyiségének aránya a reakcióelegyben általában 1:1 és 100: 1 között változik. A szi-50 lilészter köztes termék mólsúlynyi mennyiségére számítva előnyösen ötödrész és tizenötödrész mólsúlynyi menynyiségű savat adunk a reakcióelegyhez. A szililészter köztes termék koncentrációja a teljes reakcióelegyben széles határok között változhat, de előnyösen az 1% és 55 20% között változik. Ahogy azt az előzőekben kifejtettük, a találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint kiindulási anyagként a VII képletű 6-aminopenicillánsav (6-APA) szulfoxidszármazékát használjuk. Ebben az 60 esetben a szililezési reakció a molekula három helyén következik be. A hő hatására bekövetkező hasadás eredményeként, a találmány szerinti eljárással előállított állandó szililszármazék a VIII általános képleten bemutatott vegyület, ahol Rx az előzőekben megadott jelen-65 tésű. 3