166698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására penám-3-karbonsav szulfoxidokból
7 166698 A találmány szerint elvégzett reakció eredményeként, tehát a 6-APA-ból olyan szililészterszármazékot kapunk, amelyben mind az amino-, mind a karboxilcsoport megfelelően védve van. Savas reakciókörülmények között a dezacetoxi-cefalosporin előállítására végzett gyűrűzárási reakció során mindkét szililvédőcsoport lehasad, amikor az értékes 7-aminodezacetoxi-cefalosporánsavat (7-ADCA) kapjuk. A találmány szerinti eljárással így a 6-APA szulfoxidszármazékából közvetlenül 7-ADCA-at állíthatunk elő. Az előzőekből következik, hogy a reakcióelegybe olyan mennyiségű szililezőszert kell adagolnunk, hogy mindegyik 6-APA-szulfoxid molekulára legkevesebb három szililcsoport jusson. Fentiekből következik, hogy kiindulási vegyületként használhatunk olyan penicillin-szulfoxidot is, amely a 6-os szénatomon szabad aminocsoportot, vagy a 3-as szénatomon szabad karboxilcsoportot tartalmaz. Ebben az esetben annyi szililezőszert adunk a reakcióelegybe, hogy egy szulfoxid molekulára legkevesebb két szililcsoport jusson. Ha a VI általános képletű szulfoxid kiindulási vegyületben R3 hidrogénatom, úgy R 4 hidrogénatom, vagy egy szililvédőcsoport, például trimetilszilil- vagy trietilszililcsoport stb. Abban az esetben, ha R3 és R 4 is hidrogénatom, a keletkező szililészter intermedierben az egyik hidrogénatom helyébe szililcsoport léphet. Ha a szulfoxid kiindulási vegyületben R4 szililcsoport, úgy ez változatlanul jelen van a szililészter intermedierben is. A dezacetoxi-cefalosporin előállítására végzett gyűrűzárási reakció során a 7-iminocsoporthoz kötött szililcsoport lehasad, így olyan cefalosporint kapunk, ahol R3 és R 4 is hidrogénatom. A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként olyan szililészter köztes termékeket vagy penicillin-szulfoxidszármazékokat használhatunk, és olyan dezacetoxi-cefalosporin-származékokat állíthatunk elő, amelyekben R2 például metil-, etil-, n-propil-, izo-propil-, n-butil-, szek-butil-, izo-butil-, terc-butil-, amil-, hexil-, 2,2,2-triklóretil-, 2,2,2-tribrómetil-, 2-jódetil-, benzil-, p-nitrobenzil-, tetrahidropiranil-, szukcinimidometil-, ftálimidometil-, p-metoxibenzil-, cianometil-, 3,4-dimetoxibenzil-, p-nitrofenil-, 2,4,6-trinitrofenil-, bisz-(p-metoxifenil)-metil-, trifenilmetil-, benzhidril-, benziloximetil-, acetoximetil-, propionoximetil-, acetil-, propionil- vagy fenacilcsoport stb. A VI általános képletű szulfoxidszármazék kiindulási anyagban R2 lehet hidrogénatom vagy szililcsoport is, például trimetilszilil-, trietilszilü- vagy trifenilszililcsoport stb. Ha ilyen csoportot tartalmazó vegyületet használunk kiindulási anyagként, úgy olyan szililészter keletkezik, amely karboxilcsóportja szililcsoporttal van védve. Abban az esetben, ha a szulfoxid kiindulási vegyületben R2 hidrogénatom, úgy olyan szililészter intermedier keletkezik, amelynek karboxilcsóportja a használt szililezőszerből származó szililcsoporttal van védve. Abban az esetben, ha a VI általános képletű szulfoxidszármazékban R2 egy szililcsoport (védőcsoport), ez a csoport megvan a keletkező szililészter intermedierben is. A gyűrűzárási reakció során, amikor a szililészter intermediert savval reagáltatjuk, a karboxilcsoportot védő szililcsoport lehasítható, amikor a szabad cefalosporánsavat kapjuk. Úgy találtuk, hogy abban az esetben, ha R2 hidrogénatom vagy szililvédőcsoport, és ha a keletkező dezacetoxi-cefalosporin termék egy szabad sav, igen előnyös, ha a dezacetoxi-cefalosporin terméket sóként, közelebbről lítiumsóként különítjük el a reakcióelegyből. A szabad savként létező dezacetoxi-cefalosporin termék, bár a találmány szerinti eljárással előállítható, csak nehezen különíthető el a kapott reakcióelegyből, így a kitermelési százalék alacsony. Az elkülönítéssel kapcsolatos nehézségek nagymértékben csökkenthetők, ha a reakcióelegyben jelenlevő szabad savat sójává, közelebbről lítiumsójává alakítjuk. A szabad savként létező dezacetoxi-cefalosporin terméket úgy alakíthatjuk át lítiumsójává, hogy a szabad savat tartalmazó reakcióelegyhez annyi, lítiumiont tartalmazó vegyületet adunk, ami elegendő az összes jelenlevő szabad sav sóvá alakításához. Lítiumiont tartalmazó vegyületként például lítiumacetátot, lítiumhidroxidot, lítiumlaktátot, lítium-2-etilhexanoátot stb. használunk. A sókat egymagukban vagy oldatként adjuk a reakcióelegyhez. Adhatjuk a lítiumiont tartalmazó vegyületet vagy annak oldatát a szabad savként létező cefalosporint tartalmazó bepárolt reakcióelegyhez is. A találmány szerinti eljárással előállított szililészter intermedier szintén tartalmazhatja a fenti, és még egyéb szubsztituenseket, viszont abban az esetben, ha az R2 , R3 vagy R 4 olyan szubsztituenst jelent a penicillin-szulfoxid kiindulási vegyületben, amely reagálóképes funkcionális csoportot tartalmaz, akkor ez a reakció közben szilileződik. Amikor a szililészter intermediert a dezacetoxi-cefalosporin előállítására gyűrűzárás céljából reagáltatjuk, ezek a szililcsoportok lehasadnak a molekuláról, és olyan cefalosporinszármazékot kapunk, amelyben R2 , R 3 és R 4 a penicillin-szulfoxidban jelenlevő szubsztituenseket jelenti. Ilyenkor az oc-aminocsoport a szililészter intermedier keletkezése folyamán szilileződik. A következő reakciólépésben végzett gy&rűzáráskor ez a szililcsoport lehasad, és olyan cefalosporint kapunk, amelynek 7-es helyzetű nitrogénatomjához a-aminofemlacetil-csoport kapcsolódik. A fentiek szerint a penicillin-szulfoxid kiindulási vegyületben és a szililészter intermedierben R2 és R 4 általában azonos jelentésű, kivéve azokat az eseteket, amikor a penicillin-szulfoxid szubsztituensként szililezhető csoportokat tartalmaz. Ilyen esetekben R2 és R 4 jelentése a szililészter intermedierben szilileződés miatt megváltozik. Az irodalomban említenek számos olyan penicillinszármazékot, amely a találmány szerinti eljárással dezT acetoxi-cefalosporinná alakítható. A találmány szerinti eljárásban kiindulási vegyületként használt bármely penicillin-szulfoxidszármazék ismert eljárásokkal állítható elő. A G penicillin például, vagy a V penicillin (benzil-és fenoximetilpenicillin) megfelelő szulfoxidszármazékává alakítható és kiindulási vegyületként felhasználható a találmányban ismertetett eljárásban. Mind a G, mind a V penicillin előállítható természetes vagy bioszintetikus úton, és mindkettőből előállíthatjuk a 6-APA-at. A 6-APA oxidálható, és a terméket a jelen találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként használhatjuk. A 6-APA-at a 6-os helyzetű atomon acilezhetjük és/vagy a 3-helyzetű atomonészterezhetjük is. Ezeket a reakciókat ismert eljárásokkal végezzük, ugyancsak ismert ezen vegyületek bázikus penicillinszármazékokká alakítása, majd ezek oxidációs úton való átalakítása a találmány szerinti eljárás során kiindulási vegyületekként használt penicillin-szulfoxidszármazékokká. A találmány szerinti eljárással a megfelelő penicillin-szulfoxidokból előállított dezacetoxi-cefalosporin-szár-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
