166698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására penám-3-karbonsav szulfoxidokból
3 166698 4 -szulfoxidnak vagy ezen vegyület észterszármazékának a megfelelő dezacetoxi-cefalosporánsavvá, vagy ezen vegyület észterszármazékává alakulása szempontjából előnyös lenne, ha a gyorsan átalakuló és bomlékony szulfonsav köztes terméket állandó és elkülöníthető köztes termékként kapnánk meg. így ezt elkülöníthetnénk, majd a megfelelő dezacetoxi-cefalosporinná alakíthatnánk, vagy olyan reakciókörülmények között állíthatnánk elő, amikor elkülönítés nélkül, azonnal a megfelelő dezacetoxi-cefalosporinná alakíthatnánk. A találmány szerinti eljárás során használt új szililszármazékok megfelelő mértékben állandó vegyületek ahhoz, hogy elkülöníthetők legyenek és alkalmasak a vizsgálatokra is. Az I általános képletű vegyületekben a szilíciumatom három, RL csoporthoz kötött. Mindegyik Rj^ egvmástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A találmány szerinti eljárással előállított új észterszármazékokban jelenlevő jellemző szililcsoportok közül megemlítjük a trimetilszilil-, metildietilszilil- és a propildimetilszililcsoportot. Az észtereket az azetidin-2-szulfénátok szililésztereinek nevezhetjük. Az I általános képletű új szililészterek a penicillin-szulfoxidokból kiinduló dezacetoxi-cefalosporin-előállítás köztes termékei. Ahogy azt Morin és munkatársai közleményéből [Journal of the American Chemical Society, 91, 1401— 1407 (1969)] részletesen ismerhetjük, a penicillinek cefalosporinokká való alakításakor szükséges gyűrűtágítás része a kettős szénatom és a kénatom közti kötés hasítása, amikor a kettes szénatomon kettős kötéssel rendelkező bomlékony szulfénsav köztes termék keletkezik. A köztes termékből gyűrűzárás után A 3-cefalosporint kapunk. Mivel a szulfénsav köztes termék keletkezése egy egyensúlyi reakció révén lehetséges, a szulfénsav gyűrűzárással A 3 -cefalosporinná, vagy ismét penicillinné alakulhat. Ezért igen előnyös, ha a szulfénsav köztes terméket állandó származék alakjában elkülönítjük, amiből további reakcióval az előállítani kívánt cefalosporint kapjuk. Ez az eljárás a jelen találmány egyik tárgya. A jelen találmány szerinti eljárás különbözik minden más, eddig ismert eljárástól, amelyben a penicillin szulfoxidokkal szilíciumatomot tartalmazó vegyületeket reagáltatnak. Gutowski a Tetrahedron Letters, 21. kötetének 1779—1782. oldalán (1970) a penicillin-szulfoxidészterek epimerizációját ismerteti, ha azokat szobahőmérsékleten több napon át szililezőszerrel reagáltatjuk. A 763 104 számú belga szabadalmi leírásban a szerzők olyan eljárást ismertetnek, amelyek során vízmentes reakcióelegyben, szilícium- és halogénatomot tartalmazó vegyület és legalább egy, a szulfoxid egy móljára vonatkoztatva legalább 5 mólnyi mennyiségű nitrogénatomot tartalmazó bázis jelenlétében a penicillin-szulfoxidot 160 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten reagáltatják. A találmány szerinti eljárást kivitelezhetjük bármely olyan szililezőszerrel, amely a magas hőmérsékletű reak^ cióelegyben a penicillin-szulfoxid hasadásakor keletkező szulfénsav köztes termék szililezésére alkalmas. Az ilyen szililezőszerek legalább egy (R^Si— általános képletű csoportot tartalmaznak, ahol Rx az előzőekben megadott jelentésű, továbbá ez a csoport olyan helyzetben kapcsolódik a szililezőszer molekulájához, hogy az arról az adott reakciókörülmények között könnyen lehasadjon és így alkalmas legyen az azetidin-2-szulfénsav-szililészter felépítésére. Használhatjuk a szililezőszerek keverékét is. Előnyösen olyan szililezőszer-keveréket használunk, amely keveréket alkotó szililezőszerek mindegyike hasonló szililcsoportot védő csoportot tartalmaz. Szililezőszerként előnyösen a következő képletű ve-5 gyületeket használjuk: 1. A IV általános képletű vegyületet, ahol Rx minden esetben 1—4 szénatomos alkilcsoport, R"' hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, 10 R'" I X egy —N—J általános képletű csoport, ahol J hidrogénatom vagy egy (Rj)3Si— általános képletű csoport, ahol Rx az előzőekben megadott, és ahol R'" 15 szintén a fentiekben megadott jelentésű, vagy ahol X egy W 3C— általános képletű csoport, ahol W minden esetben hidrogénatom, trifluormetil- vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport. 2. Az V általános képletű vegyület, ahol Rx és W az 20 előzőekben megadott jelentésű. 3. A Z—SKR^ általános képletű vegyület, ahol Ri az előzőekben megadott jelentésű, és ahol Z halogénatom, 2—3 szénatomos alkeniloxi-, 1—3 szénatomos alkil-SOs -csoport (R^Si—O- vagy 25 (Ri)3 Si—S— általános képletű csoport, ahol Rx az R5 I előzőekben megadott jelentésű, vagy egy —N—R6 általános képletű csoport, ahol R5 hidrogénatom, 30 vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, és R6 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy (R1 ) 3 Si— általános képletű csoport, ahol Rx az előzőekben megadott jelentésű, vagy ahol R5 és R 6 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 5 vagy 6 atomos 35 heterociklusos gyűrűt alkot, ahol a már eleve adott nitrogénatomon kívül legalább 3 atom nitrogén-, kén- vagy oxigénatom. A fentiekben megadott előnyösen használható szili-40 lezőszerek közül a legelőnyösebbek azok, amelyekben Rx az 1—4 szénatomos alkilcsoportok közül metilcsoport. A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint szililezőszerként például a következő vegyü-45 leteket használjuk: N,0-bisz-(trimetilszilil)-acetamid, N,0-bisz-(trinetilszilil)-acetamid, N,0-bisz-(trifenilszilil)-acetamid, N,0 -bisz-(trimetilszilil)-trifluoracetamid,N,0-bisz-(tripropilszilil)-trifiuoracetamid, N,0-bisz-(trifenilszilil)-trifluor-50 acetamid, N-trimetilszilil-acetamid, N-tributilszilil-acetamid, N-trifenilszilil-acetamid, N-metil-N-trimetilszilil-acetamid, N-etil-N-trietilszilil-acetamid, N-metil-N-trifenilszilil-acetamid, N-trimetilszilil-N,N'-difenil-karbamid, N-trietilszilil-N,N'-difenilkarbamid, N-trifenil-55 szilil-N,N'-difenilkarbamid, propénoxi-trimetilszilán, eténoxi-trietilszilán, propénoxi-trifenilszilán, trimetilszilil-metánszulfonát, tripropilszilil-etánszulfonát, trifenilszilil-propánszulfonát, trimetilklórszilán, trietilklórszilán, trifenilklórszilán, hexametildiszilazán, hexametil-60 diszilazán, hexafenildiszilazán, N-trimetilszilil-t-butilamin, N-tripropilszilil-t-butilamin, N-trifenilszilil-t-butilamin, N-trimetilszilil-dietilamin, N-trietilszilil-dimetilamin, N-trifenilszilil-metilamin, N-trimetilszilil-imidazol, N-trietilszilil-imidazol, N-trifenilszilil-imidazol, 65 hexametildisziloxán, hexapropildisziloxán, hexafenildi-2
