166687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-benzofuril-alkil-1,3,8- triazaspiro (4,5)dekánok előállítására
17 166687 18 verés közben visszafolyató hűtőt alkalmazva főzzük. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metilénkloriddal felvesszük, és az oldatot 5%-os metánszulfonsavval extraháljuk. A vizes fázist ammóniával meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. így kapjuk a 4-oxo-8-(5-metoxi-2,3-dihidro-benzofurilmetil)-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekánt, melynek ÍR spektruma a 3158, 1700, 1600 és 1204 cm-1 sávokat mutatja. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 38 g l-benzil-4-piperidon, 15,5 g ammóniumacetát és 120 ml ecetsav keverékét, 45°-on, keverés közben 40 ml vízben levő 14,3 g káliumcianid oldatával elegyítjük. A reakciókeveréket 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután 200 g jég és 260 ml telített vizes ammóniumhidroxid oldatára öntjük. A keveréket kloroformmal extraháljuk, a szűrletet szárítjuk és bepároljuk, így kapjuk a 4-amino-l-benzil-hexahidro-izonikotinonitrilt. 10 g 4-amino-l-benzil-hexahidro-izonikotinonitril és 100 ml 80%-os kénsav keverékét 10 percig keverés közben 70°-on melegítjük. A reakciókeveréket lehűtjük, ammóniával meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. így kapjuk a 4-amino-1 -benzil-hexahidro-izonikotinsavamidot. 20 g 4-amino-l-benzil-hexahidro-izonikotinsavamid és 60 ml formamid keverékét, 12 órán át, keverés közben 170°-on melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet 300 ml vízbe öntjük és az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. így kapjuk a 8-benzil-4-oxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekánt. 20 g 8-benzil-4-oxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekánt 200 ml 90%-os ecetsavban oldunk, ehhez 5 g 10%-os palládium/szén katalizátort adunk és az oldatot 55°-on az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A reakciókeveréket leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot 30 ml vízzel felvesszük. Az oldatot ammóniával lúgossá tesszük, és kloroformmal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. így kapjuk a4-oxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekánt. 13. példa 0,668 g L-2-(toziloximetil)-5-metoxi-2,3-dihidrobenzofurán 5 ml dimetilformamidban levő oldatát 0,475 g l-fenil-4-oxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekánnal és 0,15 g nátriumkarbonáttal összekeverjük. A keveréket 6 órán át 110°-on keverjük. A reakciókeveréket lehűtjük, vízzel hígítjuk és 2 óra múlva leszűrjük. A maradékot szárítjuk és benzolból átkristályosítjuk. így kapjuk az L-l-fenil-4--oxo-8-(5-metoxi-2,3-dihidro-2-benzofuril-metil)-l,3,8--triazaspiro[4,5]dekánt, mely 188—190°-on olvad. [«]D = — 11,9° (kloroformban). A termék az 5. példában leírttal azonos. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 0,97 g D,L-5-metoxi-2,3-dihidro-2-benzofuránkarbonsav 50 ml dietiléterben levő oldatát keverés közben 0,7 g L-amphetaminnal összekeverjük. A kapott csapadékot leszűrjük és dietiléterrel mossuk. így kapjuk a megfelelő sót, mely 134—142°-on olvad. Ezt 125 ml meleg acetonban oldjuk és az oldatot 2,5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott csapadékot leszűrjük, acetonnal mossuk, majd 60 ml meleg acetonban ismét feloldjuk. 3 órás állás után a kapott csapadékot leszűrjük. így a megfelelő D-sót kapjuk, mely 153—162°on olvad. A kapott anyalúgot 60 ml-re töményítjük és az oldatot 5 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott csapadékot leszűrjük és acetonból átkristályosítjuk. így kapjuk a megfelelő L-sót, mely 150—165°-on olvad. Mindkét kapott sót minimális mennyiségű 6 n sósavval felvesszük és a kapott oldatot dietiléterrel extraháljuk. 10 Az extraktumot vízzel és telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így kapjuk: a) a D-5-metoxi-2,3-dihidro-2-benzofurán-karbonsavat, [a]D = + 37° (kloroformban) 15 b) és az ennek megfelelő L-antipódot, [a]D = — 38° (kloroformban). 0,68 g D-5rmetoxi-2,3-dihidro-2-benzofurán karbonsav 25 ml tetrahidrofuránban levő oldatát 0,15 g lítiumalumíniumhidriddel összekeverjük és a keveréket 1 órán 20 át visszafolyató hűtőt alkalmazva főzzük. Lehűlés után a reakciókeveréket 0,15 ml vízzel, 0,30 ml 12%-os vizes nátriumhidroxidoldattal és 0,45 ml vízzel összekeverjük, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot benzollal felvesszük, az oldatot szűrjük 25 és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így kapjuk az L-2-hidroximetil-5-metoxi-2,3-dihidro-benzofuránt, [a]D = —49° (kloroformban). Ezzel analóg módon az L-savat a megfelelő D-alkohol. Iá redukálhatjuk, [a]D = + 45°, (kloroformban). 30 0,5 g L-2-hidroximetil-5-metoxi-2,3-dihidro-benzofurán 5 ml piridinben levő oldatát 0,75 ml p-toluolszulfonsavkloriddal keverjük össze és a keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután 5 ml vízzel elegyítjük és 10 percig keverjük. 35 Ezután a keveréket vízzel tovább hígítjuk és benzollal extraháljuk. Az extraktumot 5 n sósavval, vízzel és telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietiléterrel elpépesítjük. így kapjuk az L-2-(toziloximetil)-5-40 -metoxi-2,3-dihidrobenzofuránt, mely 80—81°-on olvad. 14. példa 45 10 g l-fenil-5-bisz-(2-toziloxi-etil)-2,3-dihidro-4-imidazolon, 3,2 g 2-aminometil-5-acetil-2,3-dihidrobenzofurán, 20 g nátriumkarbonát és 50 ml izopropanol keverékét 3 napon át keverés közben visszafolyató hűtőt al-50 kalmazva főzzük. A reakciókeveréket melegen szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 50 ml víz és 50 ml dietiléter elegyével keverjük. A kapott csapadékot leszűrjük és acetonból átkristályosítjuk, így kapjuk az l-fenil-4-oxo-8-(5-acetil-2,3-di-55 hidro-2-benzofurilmetil)-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekánt, mely 166—168°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 20 g l,5-dihidroxi-3-pentanon és 15,8 g anilin 70 ml ecetsavban levő oldatát 45°-on keverés közben cseppen-60 ként 11,1 g káliumcianid 30 ml vízben levő oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 1 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 100 g jégre öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. így kapjuk az a-fenilamino-oc-(2-hidroxietil)-Y-hidroxi-vaj-65 savnitrilt. 9
