166687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-benzofuril-alkil-1,3,8- triazaspiro (4,5)dekánok előállítására

19 166687 20 20 g a-fenilamino-a-(2-hidroxietil)-y-hidroxivajsavnitril és 90 g 80%-os kénsav keverékét 10 percen át 70°-ra melegítjük és jégre öntjük. A keveréket ammóniával meglúgosítjuk majd kloroformmal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. így kapjuk a megfelelő amidot. Ezen amid 30 g-jának és 60 ml formamidnak a keverékét 12 órán át 170°-on keverjük. Lehűlés után a reakciókeveréket vízzel hígítjuk, kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 ml piridinnel felvesszük, az oldatot 5°-ra lehűtjük, és ezen a hőmérsékleten, keverés közben 34 g toluolszulfonsavkloriddal összekeverjük. A keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután lassan 300 ml vízzel elegyítjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot 5%-os sósavval és vízzel mossuk, majd szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így kapjuk az l-fenil-5-bisz-(2-toziloxi-etil)-2,3-dihidro-4-imidazolont. 15. példa 13,2 g 2-brómmetil-5-metoxi-2,3-dihidro-benzofurán, 10 g 3-metil-2,4-dioxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán, 20 g nátriumkarbonát és 200 ml izopropanol keverékét keverés közben 3 napon át visszafolyató hűtőt alkalmazva főzzük. A reakciókeveréket melegen leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot metilénkloriddal felveszszük. Az oldatot 5%-os metánszulfonsavval rázogatjuk, a vizes fázist ammóniával meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk, így kapjuk a 3-metil-2,4-dioxo-8,5-metoxi-2,3-dihidro-2-benzofurilmetil)-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekánt, mely 183—187°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 200 ml 90%-os ecetsavban levő 20 g 8-benzil-3-metil-2,4-dioxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán oldatát (Jl. Pharmaco, 25, 681 (1970) 5 g 10%-os palládium/szén katalizátoron, 55°-on az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Ezután a keveréket leszűrjük, a szűrletet betöményítjük, majd a koncentrátumot vízzel hígítjuk és ammóniával meglúgosítjuk. A keveréket kloroformmal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. így kapjuk a 3-metil-2,4-dioxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekánt. 16. példa 10 g 5-metoxi-benzofurán-2-karboxialdehid, 13 g l-fenil-4-oxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán, 0,5 ml ecetsav és 200 ml etanol keverékét 5 órán át nitrogén atmoszférában visszafolyató hűtőt alkalmazva főzzük. Lehűlés után a reakciókeveréket 3 g 10%-os palládium/szén katalizátorral összekeverjük és a keveréket 55°-on és 3,3 atmoszféra nyomáson az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A reakciókeveréket ezután visszafolyató hűtőt alkalmazva forrásig melegítjük, melegen szűrjük, a szűrletet lassan lehűtjük és a kapott csapadékot leszűrjük. így kapjuk az l-fenil-4-oxo-8-(5--metoxi-2,3-dihidro-2-benzofurilmetil)-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekánt, mely 191°-on olvad. A termék az 1. példában leírttal azonos. 10 A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 10 g 2-hidroximetil-5-metoxi-benzofurán, 10 g aktív mangándioxid és 100 ml metilénklorid keverékét szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A keveréket leszűr-5 jük, a maradékot forró metilénkloriddal mossuk és az egyesített szűrleteket bepároljuk. így kapjuk az 5-metoxi-benzofurán-2-karboxialdehidet. 17. példa 10 1 mg aktív anyag tartalmú 10 000 db tabletta előállítása: Alkotórészek 15 1 -fenil-4-oxo-8-(5-metoxi-2,3-dihidro-2-benzofurilmetil)-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán 10 g tejcukor 828 g kukoricakeményítő 50 g polietilénglikol 6000 50 g 20 talkumpor 50 g magnéziumsztearát 12 g tisztított víz tetszés szerint Eljárás 25 Az összemért porokat 0,6 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk. A hatóanyagot ezután tejcukorral, talkummal, magnéziumsztearáttal és a keményítő felével alkalmas keverőben keverjük. A keményítő másik felét 25 ml víz-30 ben szuszpendáljuk és a szuszpenziót polietilénglikolnak 100 ml vízben levő forró oldatához keverjük. A kapott pasztát a porokhoz adjuk és adott esetben további vízmennyiség hozzáadásával, granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán át 35°-on szárítjuk, és 1,2 mm lyukbőségű 35 szitán átszitáljuk és 4,8 mm átmérőjű tablettákká, melyek rovátkát tartalmaznak, sajtoljuk. 18. példa 40 25 mg aktív anyagot tartalmazó 10 000 db tabletta előállítása. Alkotórészek 45 L-l-fenil-4-oxo-8-(5-metoxi-2,3-dihidro-2--benzofurilmetil)-1,3,8 -triazaspiro-[4,5]--dekán-metánszulfonát-hemihidrát 250 g Tejcukor 1956 g kukoricakeményítő 90 g 50 polietilénglikol 6000 90 g talkumpor 90 g magnéziumsztearát 24 g tisztított víz tetszés szetint 55 Eljárás Az összemért porokat 0,6 mm lyukbőségű szitával átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot tejcukorral, talkummal, magnéziumsztearáttal és a keményítő felével alkal-60 mas keverő segítségével összekeverjük. A keményítő másik felét 45 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz polietilénglikolnak 180 ml vízben levő forró oldatát keverjük. A kapott pasztát a porhoz adjuk és adott esetben további vízmennyiség hozzáadásával, granuláljuk. 65 A granulátumot 35°-on, egy éjszakán át szárítjuk.