166687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-benzofuril-alkil-1,3,8- triazaspiro (4,5)dekánok előállítására

15 166687 16 ril-metil-merkurikloridot, mely 70°-on olvad. Ennek a terméknek 44,5 g-ját 150 ml széntetrakloridban szuszpendáljuk és a szuszpenziót cseppenként, keverés közben 0—5°-on, 50 ml széntetrakloridban levő 5,75 ml bróm oldatával elegyítjük. 6 óra múlva a keveréket leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. így kapjuk a 2-brómmetil-2-metil-5-metoxi-2,3-dihidro-benzofuránt. 10. példa 1 g l-fenil-4-oxo-8-(5-metoxi-2,3-dihidro-2-benzo-furil-metil)-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán, 0,1 g 10% palládium/szén katalizátor és 50 ml jégecet keverékét szobahőmérséketen, 2,7 atmoszféra nyomáson az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A keveréket ezután szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson töményítjük, a koncentrátumot vízzel hígítjuk és ammóniával lúgossá tesszük. A kapott csapadékot leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. így kapjuk az 1-fenil-4-oxo-8-(5-metoxi-2,3-dihidro-2-benzofurilmetil)-l,3,8--triazaspiro[4,5]dekánt, mely 191—192°-on olvad. A termék az 1. példában leírttal azonos. Ugyanehhez a termékhez jutunk az l-fenil-4-oxo-8--(5-metoxi-2-benzofurilmetil)-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán redukciója által. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 6 g l-benzil-4-fenilamino-hexahidro-izonikotinsavamid, 2 g 10%-os palládium/szén katalizátor, 90 ml jégecet és 10 ml víz keverékét, 2,7 atmoszféra nyomáson és 60°-on az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A keveréket leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot vízzel felvesszük. Az elegyet ammóniával lúgossá tesszük, kloroformmal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. így kapjuk a 4-fenilamino-hexahidro-izonikotinsavamidot, mely 209—210°-on olvad. •1,9 g 4-fenilamino-hexahidro-nikotinsavamid, 2,1 g 2-brómmetiI-5-metoxi-2,3-dihidro-benzofurán, 4 g nátriumkarbonát és 200 ml propanol keverékét 4 napon át visszafolyató hűtőt alkalmazva főzzük, lehűtjük, majd szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml díetiléter és 50 ml víz elegyével felvesszük és állni hagyjuk. így kapjuk az l-(5-metoxi-2,3--dihidro-2-benzofurilmetil)-4-fenilamino-hexahidro-izonikotinsavamidot, mely 150°-on olvad. 2 g l-(5-metoxi-2,3-dihidro-2-benzofurilmetil)-4-fenilamino-hexahidro-izonikotinsavamid, 100 ml ortohangyasavas-trimetilészter és 25 mg p-toluolszulfonsav keverékét 24 órán át Soxhlet-készülékkel felszerelt visszafolyató hűtőt alkalmazva főzzük, ahol a kondenzátumot egy molekulaszitán, mely a metanolt kiszűri, átengedjük. A reakciókeveréket bepároljuk és a maradékot egy kevés metanollal elpépesítjük. így az l-fenil-4-oxo-8-(5-metoxi-2,3--dihidro-2-benzofuril-metil)-l,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2--ent kapjuk. b) 60 ml kloroformban levő 17,7 g 6-metoxikumarin oldatát cseppenként, keverés közben szobahőmérsékle" ten, 10 ml kloroformban levő 5,5 ml brómmal elegyítjük. A reakciókeveréket egy éjszakán át keverjük, cseppenként 20 ml 20%-os vizes nátriumszulfit oldattal összekeverjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist pedig kloroformmal mossuk. Az egyesített vizes fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így kapjuk a 3,4-dibróm-6--metoxi-3,4-dihidrokumarint. 20 ml etanolban levő 27,3 g 3,4-dibróm-6-metoxi-3,4--dihidrokumarin oldatát adagonként, keverés közben 5 kb. 15°-on 50 g káliumhidroxid és 75 ml etanol keverékéhez adjuk. A reakciókeveréket 2,5 órán át visszafolyató hűtőt alkalmazva főzzük, töményítjük, a koncentrátumot pedig vízzel hígítjuk és 6 n sósavval megsavanyítjuk. A kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk 10 és először vizes etanolból, majd etanolból átkristályosítjuk, így kapjuk az 5-metoxi-2-benzofuránkarbonsavat, mely 174—178°-on olvad. 50 ml tetrahidrofurán és 50 ml dietiléter elegyében oldott 3,7 g 5-metoxi-2-benzofuránkarbonsav oldatát 15 keverés közben, szobahőmérsékleten 25 ml dietiléterben levő 1,8 g lítium-alumíniumhidrid szuszpenziójához adjuk. A keveréket egy éjszakán át keverjük, majd 1,8 ml vízzel 3,6 ml 12%-os nátriumhidroxid oldattal és 5,4 ml vízzel elegyítjük, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyo-20 máson bepároljuk. A maradékot dietiléterrel felvesszük, az oldatot telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljúk. így kapjuk a 2-hidroximetil-5-metoxi-benzofuránt, melynek IR-spektruma a 3250, 1600, 1205, 1160, 1010, és 805 cm"1 25 sávokat mutatja. 1,5 g 2-hidroximetil-5-metoxi-benzofurán 50 ml dietiléterben levő oldatát keverés közben — 70°-on, 5 percen belül 0,28 ml foszfortribromiddal elegyítjük. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 30 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük, a szerves fázist telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így kapjuk a 2-brómmetíl-5-metoxibenzofuránt. 3,8 g 2-brómmetil-5-metoxi-benzofurán, 3,6 g 1-fenil-35 -4-oxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekánt, 2 g nátriumkarbonát és 210 ml 4-metil-2-pentanon keverékét keverés közben 3 napon át visszafolyató hűtőt alkalmazva főzzük. A reakciókeveréket lehűlés után szűrjük, a szűrletet vízzel mossuk és 5%-os sósavval rázogatjuk. A kapott csapa -40 dékot leszűrjük és vízzel mossuk. így kapjuk az 1-fenil-4-oxo-8-(5-metoxi-2-benzofurilmetil)-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekánhidrokloridot, mely 260—265°-on olvad, A terméket vízzel felvesszük, és az elegyet ammóniával lúgossá tesszük, dietiléterrel extraháljuk és a szűrletet 45 bepároljuk. így a megfelelő szabad bázist kapjuk. 11. példa 50 6 g l-(5-metoxi-2,3-dihidro-2-benzofurilmetil)-4-fenilamino-hexahidro-izonikotinsavamid és 20 ml formamid keverékét 12 órán át 170°-ra melegítjük, lehűtjük és 100 ml vízzel hígítjuk. A reakciókeveréket kétszer 50 ml kloroformmal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és 55 csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. így kapjuk az l-fenil-4-oxo-8T -(5-metoxi-2,3-dihidro-2-benzofuril-metil)-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekánt, mely 190—192°-on olvad. A termék az 1. példában leírttal azonos. 60 12. példa 15,5 g 2-brómmetil-5-metoxi-2,3-dihidro-benzofurán, 10 g 4-oxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán, 20 g nátriumkar-65 bonát és 100 ml izopropanol keverékét 3 napon át ke.-8