166687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-benzofuril-alkil-1,3,8- triazaspiro (4,5)dekánok előállítására
166687 Előnyösen alkalmazott Ph-csoportok lehetnek az 1,2-fenilén-, rövidszénláncú alkil-l,2-fenilén-, monovagy di-(rövidszénláncú)-alkoxi-1,2-fenilén-, rövidszénláncú alkiléndioxi- 1,2-fenilén-, (halogén)-1,2-fenilén-, rövidszénláncú-a-hidroxialkil-l,2-fenilén-, trifluormetil-1,2-fenilén-, di-(rövidszénláncú)-alkilamino-l,2-fenilén-, rövidszénláncú alkanoil-1,2-fenilén-, rövidszénláncú alkilszulfinil-1,2-fenilén- vagy a rövidszénláncú alkilszulfonil-l,2-fenilén-csoport. Az Klt R a , R 3 és R 6 jelek mindegyike kiváltképpen hidrogénatomot jelent, de lehet rövidszénláncú alkil-, pl. a fent nevezett rövidszénláncú alkilcsoportok egyike, különösen metilcsoport, illetve R5 lehet két hidrogénatom; egy hidrogénatom és egy rövidszénláncú alkil-, pl. metilcsoport. R5 jelenthet ezen kívül oxocsoportot is. Az alkx és alk 2 rövidszénláncú alkiléncsoportok előnyösen lehetnek 1,2-etilén-, de 1,2-propilén- és 1,2- vagy 2,3-butiléncsoportok is. R4 alifás szénhidrogéncsoport lehet pl. rövidszén^ láncú alkil-, mint a fent nevezett rövidszénláncú alkilgyökök egyike, rövidszénláncú alkenil- vagy rövidszénláncú alkinil-, mint pl. alkil-, metallil, 2-vagy 3-butenil illetve propargil-, 2-vagy 3-butinil-gyök; rövidszénláncú cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkil-(rövidszénláncú)-alkilvagy cikloalkenil-(rövidszénláncú)-alkilgyök, mint ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport; 2-ciklopentenilvagy ciklohexenilgyök; ciklopropilmetil-, ciklobutilmetil- vagy 2-ciklopentil-etilgyök; ciklopent-2-enil-metilvagy ciklohex-3-enil-metilgyök. R4 aralkil vagy aromás gyök kiváltképpen egy olyan H-Ph-C„H2n képletű gyök lehet, melyben a Ph jel a fent megadott jelentéssel bír és n 0, 1,2, 3, 4, előnyösen pedig 0 és 1 lehet. Az R6 rövidszénláncú hidroxialkilgyök kiváltképpen hidroximetil-, 1- vagy 2-hidroxietil-, de 1-, 2- vagy 3--hidroxi-propil- vagy -butilgyök is lehet. Az acilszármazékok levezethetők egyrészt kiváltképpen az (I) általános képletű vegyületekből, melyekben R4 és/vagy R 6 hidrogénatom lehet, vagy R 6 hidroxilcsoportot tartalmaz, másrészt rövidszénláncú alifás-, aralkil- vagy aromás karbonsavakból, pl. Cn H 2n + ^OOH vagy H—Ph—Cn H 2n —COOH képletű karbonsavakból, melyekben n és Ph a fent megadott jelentéssel bírnak. Acil származékok lehetnek, pl. acetil-, propionil-, pivaloil-, fenilacetil- vagy benzoil származékok. A karbonsav ezen esetekben az 1. illetve 3. helyzetű N atomot acilezi, illetve R6 hidroxilcsoportjával képez észtert. Az N-oxid és a kvaterner-ammónium vegyületek az (I) általános képletből vezethetők le, ahol az R4 és R 6 gyökök a hidrogénatomtól eltérőek lehetnek, míg a kvaterner-ammónium vegyületek rövidszénláncú alkilhalogenidek-, szulfátok vagy- szulfonátok, metán- vagy p-toluolszulfonátok lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek sói kiváltképpen terápiásán alkalmazható savaddíciós-sók lehetnek, pl. az alább megnevezett szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sók. A jelen találmány vegyületei értékes gyógyászati sajátságokat mutatnak, különösen a központi idegrendszerre gyakorolnak depressziós hatást és analgetikus hatásúak. Ezek állatkísérletekben, kiváltképpen emlősökön, pl. patkányon, egéren, házinyúlon, macskán kutyán és különösen majmokon végzett kísérletek alapján kimutathatók. A találmány szerint előállított vegyületeket enterálisan vagy parenterálisan, pl. orálisan, szubkután, intraperitoneálisan vagy intravénásán adagoljuk. Zselatinkapszulák formájában, kukoricakeményítővel keverve, vagy vizes oldatokként illetve szuszpenziókként alkalmazzuk. Az orális adag kisebb állatok 5 esetében, mint pl. egerek vagy macskák a kb. 0,1—200 mg/kg naponkénti mennyiség tartományába esik, kiváltképpen 1 és 50 mg/kg naponta, míg a nagyobb állatoknál, mint majmok vagy kutyák a 0,1 és 10 mg/kg naponkénti adag, kiváltképpen a 0,3—2,5 mg/kg na-10 ponkénti adag alkalmazható. Az új vegyületek nyugtató hatást hoznak létre az egerekben, mint ez a rázóketrecben végzett, vagy a fényszekrényes mozgásvizsgálatofcban kimutatható. Ezekben a vizsgálatokban orális vagy szubkután adagolásban 2,5 mg/kg naponkénti mennyi-15 ség esetén a kísérleti állatok spontán motorikus aktivitását regisztráltuk. Kb. 10 mg/kg naponkénti orális dózisokban való adagolásnál, az új vegyületek több, mint 4 órán át az Amphetaminok stimuláló hatásával szemben, patkányokban, ellenhatást fejtenek ki, mint ez egy 20 elektrosokkelhárító vizsgálat során, melyben az állatok egy billentyű működtetése által az elektromos sokkot elkerülik, kimutatható. Analóg módon csökken az új anyagok kb 0,1—10 mg/kg naponkénti adagolásakor a selyemmajmok emelő tevékenysége, mely tevékenység 25 az elektromos sokk elkerülésének céljára szolgál. Ebben a vizsgálatban az elszenvedett elektromos sokkok száma párhuzamosan nő az alkalmazott dózissal (Sidmann eljárás). Az új vegyületek intravénás adagolása napi 2 mg/kg dózisban házinyulakon kataleptikushoz ha-30 sonló állapotot idézett elő, melyből az állatokat könynyen felébreszthettük. (Tehát a kataleptikus állapotból kiemelő reflex gyakorlatilag változatlan maradt.) Az eljárástermék kb. 10 mg/kg napi intravénás adagolásban nem befolyásolja az érzéstelenített macskák légzését, 35 azonban ez depressziós hatást gyakorol ezen kísérleti állatok flexor- és patelláris reflexére. Az új vegyületeket azonban neuroleptikus szerként is alkalmazhatjuk, pl. nyugtalan-állapot, aggresszivitás és szorongó-állapot kezelésére melegvérű állatokban. A találmányunk sze-40 rinti eljárással előállított vegyületeket köztitermékként is alkalmazhatjuk más értékes, különösképpen gyógyászatilag aktív hatású vegyületek előállítására. Igen előnyösen alkalmazott vegyületek neuroleptikus és analgetikus hatásuk tekintetében az olyan (I) általá-45 nos képletű vegyületek, melyekben a Ph 1,2-fenilén-csoportot jelent, amely adott esetben rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkiléndioxicsoport, halogénatom, rövidszénláncú (hid-50 roxil-, alkoxi-, mono-, di-, trihalogén)alkil-, di-(rövidszénláncú)-alkilamino-, rövidszénláncú alkanoil-, rövidszén láncú alkilszulfinil- vagy rövidszénláncú alkilszulfonil-csoport helyettesítők közül leg-55 feljebb kettővel szubsztituálva lehet, Rls R 2 és R t hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, alfcj^ és alk2 rövidszénláncú alkiléncsoport, mely a nitrogénatomot a spiro-szénatomtól két gyű-60 rűbeli szénatommal választja el, R, 65 hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, alkenil-, alkinil-, 3—7 gyűrűtagot tartalmazó cikloalkil-, cikloalkil-(rövidszénláncú)-alkil-, cikloalkenil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport, vagy H-Ph-Cn H 2n -általános kép-2
