166680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-alfa,17-alfa-metiléndioxi-11-béta-hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion származékok és ezeket tartalmazó készítmények előállítására
3 166680 4 form-eluensre vonatkoznak. Minden olvadáspontot a Reichert-féle olvadáspont-mikroszkóp segítségével mértünk és valamennyi származék bomlás közben olvad. 1. példa 5 16a-, 17a-(etil-metiléndioxi)-9-fluor-pregna-l,4-dién-11 /3,21-diol-3,20-dion előállítása 30 ml teljesen tiszta és száraz dioxánban levő 59 mg 10 frissen desztillált propion-aldehid és 0,1 ml 72%-os perklórsav oldatához részletekben 200 mg triamcinolont adunk 30 perc alatt. A reakció keveréket ezután szobahőmérsékleten további 5,5 órát keverjük, majd 200 ml metilénkloriddal hígítjuk. Az oldatot kétszer 15%-os 15 kálium-karbonát-oldattal és háromszor vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot éterrel felvesszük, és petroléterrel kicsapjuk. A szárított nyersterméket (220,0 mg) hidroxi-propilezett, térhálósított dextrángéllel (SephadexR LH 20, 20 molekulasúly 100—4000; Pharmacia Fine Chemicals gyártmány, Uppsala, Svédország) töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroformot használva, 840— 990 ml retenciós térfogattal. Az így kapott 174,6 mg tiszta termék jellemzői a következők: Olvadáspont: kb. 155—97 °C; 25 ND : = 0,2, metilénklorid+ 97,5 (c: ban); Molekulasúly: 434 (elméleti: 434,5). Hasonló eredményeket kaptunk vinil-acetát kopolimer gél (MerckogelR OR-PVA 2000, maximális molekulasúly 1000) használatakor, valamint kloroform, metilén-klorid, etilén-klorid, etil-acetát, tetrahidrofurán és dioxán eluens alkalmazásával mindkét géltípus esetén. 2—12. példa Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő, tisztítjuk és kromatografáljuk az 1—3. táblázatban megadott anyagokat. 1. táblázat Triamcinolonna! reagáltatott aldehid (c =0,2 CHsCVben) Olvadáspont °C Molekulasúly Példaszám Triamcinolonna! reagáltatott aldehid (c =0,2 CHsCVben) Olvadáspont °C talált számított Retenciós térfogat 2. 3. 4. 5. n-butiraldehid n-valeraldehid n-kapronaldehid n-decilaldehid + 94,0 + 86,4 + 82,3 + 76,4 130— 45 96—108 94—100 70— 80 448 462 476 532 448,2 462,6 476,6 532,7 822—984 780—924 702—828 540—630 2. táblázat Fluocinolonnal reagáltatott aldehid (c =0,2 CHa Cl 2 -ben) Olvadáspont °C Molekulasúly Példaszám Fluocinolonnal reagáltatott aldehid (c =0,2 CHa Cl 2 -ben) Olvadáspont °C talált számított Retenciós térfogat 6. 7. 8. n-butiraldehid n-kapronaldehid n-kapronsavaldehid + 88,3 + 83,6 + 73,!1 ' 155— 65 150— 57 117—130 476 494 522 476,5 494,6 522,6 1130—1320 870—1000 750—850 11 c =0,1 CH 2 Cl 2 -ben. 3. táblázat 16a-hidroxiprednizolonnai reagáltatott aldehid (c =0,2 CH2 Cl z -ben) Olvadáspont °C Molekulsúaly Példaszám 16a-hidroxiprednizolonnai reagáltatott aldehid (c =0,2 CH2 Cl z -ben) Olvadáspont °C talált számított Retenciós térfogat 9. 10. 11. 12. n-butiraldehid n-kaproilaldehid n-kapronsavaldehid n-decilaldehid + 96,9 + 87,3 + 82,0 + 79,1 1 215— 22 190— 94 75— 90 65— 80 430 458 486 514 430,5 458,6 486,7 514,7 456—540 414—498 372—420 336—390 13. példa 16a,17a-(n-propil-meti!én-dioxi)-ll/3-hidroxi-21-(ben- 60 zofurán-2-karboniloxi)-9-fiuor-pregna-l,4-dién-3,20--dion előállítása 2 ml száraz piridinben levő 50 mg 16a, 17a-(n-propil-metiléndioxi)-9-fluor-pregna-l,4-dién-l l/?,21-diol-3,20- 65 -dión oldatát 1 ml száraz dioxánban oldott 56,4 mg benzofurán-2-karbonsav-klorid oldatához adjuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten egy éjszakát keverjük, az oldószer nagy részét vákuumban bepároljuk és a maradékot 20 ml 3%-os ammónium-klorid-oldatba öntjük. A kapott csapadékot centrifugálással elválasztjuk és 75 ml kloroformban feloldjuk. A kloroformos oldatot egyszer 15%-os nátrium-hidrogénkarbonát-ol-2
