166680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-alfa,17-alfa-metiléndioxi-11-béta-hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion származékok és ezeket tartalmazó készítmények előállítására
5 166680 6 dattal és háromszor vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben feloldjuk és petroléterrel kicsapjuk. A szárított, szilárd nyers terméket (54,5 mg) SephadexR LH—20 gélen kromatografáljuk, eluenskent kloroformot használva. A retenciós térfogat 372—420 ml. így a kívánt tiszta 21-benzofurán-2-karbonsav-észtert kapjuk (48 mg, 73%), amely a következőkkel jellemezhető: Olvadáspont: kb. 175—90 °C; 25 [a]D : +150,2°; c= 0,2 (CH2 Cl 2 -ben); Molekulasúly: 592 (elméleti = 592,7). 37. példa A 16a, 17a-(n-propil-metiléndioxi)-9-fluor-pregna-1,4--dién-11 /3,21-diol-3,20-dion-21-dinátrium-foszfátjának előállítása 2 ml száraz piridinben levő 0,016 ml frissen desztillált foszforoxi-klorid oldatához 2,0 ml száraz pridinben levő 40 mg 16a,17a-(n-propil-metiléndioxi)-9--fiuor-pregna-l,4-dién-ll/?,21-diol-3,20-dion (II. képlet) oldatát adjuk és — 26 °C-on keverjük. A hőmérsékletet —10 °C-ra emeljük, majd a reakciókeveréket néhány percig hidegen állni hagyjuk. Cseppenként 0,16 ml vizet adunk hozzá úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen — 10 °C fölé. 13 perc múlva a piridint vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot kloroformmal felveszszük és a kloroformos oldatot háromszor vízzel extraháljuk. A vizes fázist 1,4 ml nátrium-karbonát-oldattal 14—36. példa Az 1—12. példákban előállított vegyületek 21-észtereit a 13. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő, tisztítjuk és kromatografáljuk, amelyet a 4. táblázat mutat. Az észterezésnél alkalmazott savkloridokat a 4. táblázatban a következőképpen jelöljük: NAC = nikotinsav-klorid, IAC = izonikotinsav-klorid, AAC = acetilklorid VAC = valeriánsav-klorid, BAC = benzofurán-2-karbonsav^klorid. 4. táblázat Mplekulasúly i Retenciós térfogat számított ml 7. A kapott szilárd anyagot metanolban feliszapoljuk, centrifugáljuk és 1 ml-re bepároljuk, majd petrolétert adunk hozzá. Ez 22,7 mg (45%) 16<x,17<x-(n-propil-10 Ivadáspo °C 12—35 )8—20 16—34 >4—43 59—97 52—63 >7—20 37—99 50—78 58—45 50—55 n—98 20—30 10—25 57—63 56—78 77—87 33—12 85—7 53—4 79—9C 42—5 38—10 50 55 60 65 A megfelelő - példa vegyületének 21-észtere Példa- példa [«]" Olvadáspont szám vegyületének 21-észtere Savklorid (c =0,2 CH„Clrben) °c talált 1. 2. 3. 4. 5. 6. 14. 2. NAC + 119,4 212—35 553 15. 2. IAC + 115,5 198—201 553 16. 2. AAC .+ 83,3 216—34 490 17. 2. VAC + 88,2 224—43 532 18. 4. VAC + 79,3 189—97 560 19. 5. VAC + 71,8 162—63 616 20. 6. BAC + 138,9 197—200 610 21. 6. NAC +108,3 187—99 571 22. 6. AAC + 78,8 260—78 508 23. 6. VAC + 81,2 238—45 550 24. 7. AAC + 73,0 250—55 536 25. 8. VAC + 69,2 192—98 606 26. 9. BAC +142,9 120—30 574 27. 9. NAC +120,6 110—25 535 28. 9. AAC + 86,2 157—63 472 29. 9. VAC + 93,9 166—78 514 30. 10. VAC + 83,3 177—87? 542 31. 11. BAC + 112,2 103—12 658 32. 11. AAC + 78,4 185—7 528 33. 11. VAC + 77,4 153—4 570 34. 12. BAC + .123,5 79—90 658 35. 12. AAC + 75,2 142—5 556 36. 12. VAC + 96,7 108—10 598 s. —35 -201 -34 -43 -97 -63 -200 —99 -78 —45 —55 —98 —30 —25 —63 —78 —87? —12 —7 —4 —90 —5 —10 553 553 490 532 560 616 610 571 508 550 536 606 574 535 472 514 542 658 528 570 658 556 598 553,6 553,6 490,6 532,7 560,7 616,8 610,7 571,6 508,6 550,7 536,6 606,8 574,7 535,6 472,6 514,7 542,7 658,8 528,7 570,8 658,8 556,7 598,8 342—420 320—380 310—360 270—315 235—80 234—58 282—348 282—348 335—385 270—306 336—84 245—75 230—270 275—340 240—65 220—50 222—46 204—28 225—50 216—46 198—222 215—35 195—225 50 55 60 pH 7-re semlegesítjük, és fagyasztva szárítjuk. A szilárd anyagot (95,3 mg) száraz metanollal felvesszük és az oldhatatlan részeket centrifugálással elválasztjuk. A metanolos oldatot DowexR 50 W—X8 (H-forma) feleslegével kezeljük (ez az anyag egy kationcserélő gyanta, amely sztirol és divinil-benzol (8%) kopolimerje, amelyet a Dow Chemical Company, USA gyárt] szűrjük és egy SephadexR LH—20 géllel töltött oszlopon (80 cm hosszú, 25 mm belső átmérő) engedjük át, és gyengén kénsavas metanollal eluáljuk (áramlási sebesség 1 ml/ perc, retenciós térfogat 255—330 ml). A metanolt vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, 5%-os nátriumkarbonát-oldattal pH 7-re semlegesítjük és fagyasztva szárítjuk. 3
