166655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás linkomicin-származékok előállítására
19 166655 20 arányban metil-4-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(etilditio)-a-tiolinkozamidint és metil-4-acetil-2,3,4-tri) -0-acetil-7(S)-(terc-butiltio)-7-dezoxi-a-tiolinkozamidint tartalmazó keveréket kapunk. (Hozam: 9%,illetve 21%.) A keverék K-értéke 2,57. A kéttermék gázkromatográtfiával választható el egymástól. A két vegyület abban is különbözik egymástól, hogy az előbbi ultraibolya-spektrumában 245 nm-nél maximum található (s = 546) az utóbbi vegyületnek nincs ultraibolya abszorpciója. Az előbbi termék — az A—12. lépés végterméke — tömegspektrumában 497 m/e értéknél molekula-ion található (számított érték 497, 65). Az utóbbi termék azonos az A—11. lépés végtermékével. B—12. lépés 600 mg A—12. lépésben kapott anyagkeveréket feloldunk 60 ml benzolban, az oldathoz hozzáadunk 2,72 g trisz-dietilaminofoszfint és az elegyet 10 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt enyhe forrásban tartjuk. Ezután az oldószert vákuumdesztillációval eltávolítjuk, a kapott szirupszerű párlási maradékot a reagensfelesleg elkülönítésére és a trisz-dietilaminofoszfin-szulfid előállítására szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 1: 1 arányú etilacetát-Skellysolve B-oldószerelegyet alkalmazunk. A termék Rf -értéke 0,51—0,54. A terméket 1:1:1:3 arányú etanol-víz-etilacetát-ciklohexán elegyben ellenáramú megoszlásos extrakcióval tisztítva 1,43 K-értéknél az A—2. lépésben előállított metil-N-acetil-2,3,4-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(etiltio)-«-tiolinkozamidinnel azonos vegyületet (29%), 2,57 K-értéknél az A—11. lépésben készítettel azonos terc-butil-analógot különíthetünk el. Az 1. példa B—1. és C—1. lépését megismételve a fenti 30—70 arányú elegyből a megfelelő metil-7-dezoxi-7(S)-(etilditio)-a-tiolinkozamidint és metil-7(S)-(terc-butiltio)-7-dezoxi-a-tiolinkozamidint tartalmazó keveréket, továbbá 7-dezoxi-7(S)-(etilditio)-linkomicin-hidrokloridot és 7(S)-(terc-butiltio)-linkomicin-hidrokloridot tartalmazó keveréket állíthatunk elő. 13. példa 7(S)-(terc-butilditio)-7-dezoxilinkomicin-hidroklorid A—13. lépés: metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7(S)-(terc-butilditio)-7-dezoxi-a-tiolinkozamidin A 3. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy etildiszulfid helyett kiindulási anyagként terc-butil-diszulfidot alkalmazunk. A 38%-os hozammal kapott metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7(S)-(terc-butilditio)-7-dezoxi-a-tiolinkozamidint etilacetát-Skellysolve B elegyből átkristályosítva a vegyület az alábbi fizikai jellemzőkkel rendelkezik: K = 7,35 (1:1:1:3 arányú víz-etanol-etilacetát-ciklohexán elegyben) Olvadáspont: 241—242 C° Forgatás, (a)D = + 220° (c = 0,56, kloroform) Elemzés a C21 H350 8 N 2 S3 képletre: Számított: C% 47,98, H% 6,71, N% 2,67, S% 18,30; Talált: 48,03, 6,65, 2,65, 18,65. Molekulasúly (tömegspektrum, M+ ) =525 A termék K-értéke a 12. példában ismertetett ellenáramú megoszlásos extrakciós oldószer-rendszerben 1,43. 14. példa Metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(metiltio)-a-tiolinkozamidin 10 Megismételjük a 3. példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy etil-diszulfid helyett metil-terc-butil-diszulfid kiindulási anyagot alkalmazunk. A kapott metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(metiltio)-15 -a-linkozamidin megegyezik az 1. példa A—1. lépés szerint előállított termékkel, ez esetben azonban az eljárás hozama nagyobb. 20 15. példa Metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(metiltio)-a-tiolinkozamidin 25 Megismételjük a 3. példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy etil-diszulfid helyett l,2-bisz-(metiltio)-etán kiindulási anyagot alkalmazunk. A kapott metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7-(S)-(metiltio)-a-linkozamidin megegyezik az 1. példa A—1. lépés 30 szerint előállított termékkel, ez esetben azonban az eljárás hozama nagyobb. (88%) Ez az eljárás azonban — nemvárt módon — nem alkalmas tetszés szerinti 7(S)-[2-(metiltio)-etiltio]-származék előállítására. 16. példa 7-dezoxi-7(S)-[2-(metiltio)-etiltio]-linkomicin-hidroklorid 40 A—16. lépés Megismételjük a 3. példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy etil-diszulfid helyett kiindulási 45 anyagként 2-(metiltio)-etántiolt alkalmazunk. A 69% -os hozammal kapott metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(metiltio)-a-tiolinkozamidin megegyezik az 1. példa szerint előállított vegyülettel. A reakcióban — a fenti termék 1/4 részének megfelelő mennyiségű — metil-50 -N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-[2-(metíltio)-etiltio)-a-tiolinkozamidin is képződik. (Hozam: 14%) E termék K-értéke az 1: 1: 1 : 3 arányú etanol-víz-etilacetát-ciklohexán oldószer-rendszerrel végzett ellenáramú megoszlásos extrakció során 1,84; a vegyület 55 etilacetán-Skellysolve B oldószerből átkristályosltva színtelen tűs kristályokat alkot, fizikai jellemzői a következők : Olvadáspont: 236—237 C° Forgatás, (a)D = + 183° (c =0,93, kloroform) 60 Elemzés a C20 H33O 8 N 2 S2 ( = 511,67) képletre: Számított: C% 46,94, H% 6,50, N% 2,74, S% 18,80; Talált: 46,96, 6,92, 2,49, 18,38. 65 Molekulasúly (tömegspektrum, M+ )=511 10
