166655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás linkomicin-származékok előállítására
21 166655 22 B—16. lépés: metil-7-dezoxi-7(S)-[2-(metiltio)-etiltio]-linkozamidin Az A—16. lépésben kapott vegyületből kiindulva a B—1. lépésben leírt eljárás segítségével metil-7-dezoxi-7(S)-[2(metiltio)-etiltio]-«-tiolinkozamidint állíthatunk elő. C—16. lépés: 7-dezoxi-7(S)-[2-(metiltio)-etiltio]-linkomicin-hidroklorid A B—16. lépésben kapott vegyületből kiindulva a C—1. lépésben ismertetett eljárás segítségével 7-dezoxi-7(S)-[2-(metiltio)-etiltio]-linkomicin-hidrokloridot állíthatunk elő. 17. példa N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-metiltio-a-tiolinkozamidin Megismételjük a 3. példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy etil-diszulfid helyett kiindulási anyagként 4-(metiltio)-butántiolt alkalmazunk. A kapott N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-metiltio-a-tiolinkomicin megegyezik az 1. példa A—1. lépése szerint előállított vegyülettel. Hozam: 59%. A 4-(metiltio)-butántiolt 1,4-butánditiol mono-S-metilezésével állítottuk elő. Az éterezést etilalkohol oldószerben, metiljodiddal és nátriumhidroxiddal végeztük. 18. példa 7-dezoxi-(S)-(etiltio)-linkomicin-hidroklorid Megismételjük a 3. példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy etil-diszulfid helyett etil-triszulfid kiindulási anyagot alkalmazunk és a reakcióelegyet olajfürdőn 16 órán keresztül 100 C°-on melegítjük. Az eljárásban jó (56%-os) hozammal a fenti 7(S)-etiltio-származékot kapjuk. 19. példa 7-dezoxi-7(S)-[3-(metiltio)-propiltió]-linkomicin-hidroklorid A—19. lépés: metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-deoxi-7(S)-[3-(metiltio)-propiltio]-a-tiolinkozamidin A 15. példában ismertetett eljárást etil-triszulfid helyett l,3-bisz-(metil)-propánnal ismételve meg, metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-[3-(metiltio)-propiltio]-oc-tíolinkozamidint állíthatunk elő. Hozam: 49%. A vegyület K-értéke a 16. példában alkalmazott oldószer-rendszerben 2,24. Az etilacetátból színtelen tűk formájában kikristályosodó anyag fizikai állandói a következők: Olvadáspont: 211—212 C° Forgatás, (a)D = +191° (c = 1,1, kloroform) Elemzés a C21 H 35 0 8 N 2 S 2 ( = 525,70) képletre: Számított: C% 47,98, H% 6,71, N% 2,67, S% 18,30; 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Talált: 47,97, 6,78, 2,62, 17,93. Molekulasúly (tömegspektrum, M+ ) = 525 Az A—19. lépésben előállított vegyületet a B—1. és C—1. lépésekben ismertetett eljárással kezelve metil-7--dezoxi-7(S)-[3-(metiltio)-propiltio]-«-tiolinkozamidint és 7-dezoxi-7-(S)[3-(metiltio)-propiltio]-linkomicin-hidrokloridot állíthatunk elő. Az eljárás során nem keletkezik a metiltio-származék, kizárólag a 3-(metiltio)-propiltio-származékot kapjuk. 20. példa 7-dezoxi-7(S)-(2-merkaptoetiltio)-linkomicin-hidroklorid A—20. lépés: metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7(S)-2--acetiltioetiltio)-7-dezoxi-a-tiolinkozamidin Megismételjük a 16. példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy 2-(metiltio)-etántiol helyett kiindulási anyagként 2-(metiltio)-etántiol-acetátot alkalmazunk. A kapott metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7(S)-(2-acetiltioetiltio)-7-dezoxi-a-tiolinkozamidint a 16. példában a megadott oldószer-rendszer segítségével ellenáramú megoszlásos extrakcióval tisztítva 1,55 K-értékű vegyületet kapunk. Hozam: 58%. A termék etilacetátból kis színtelen pálcák formájában kristályosodik, fizikai jellemzői a következők: Olvadáspont: 198—199 C° Forgatás: (<x)D = + 168° (c = 1,0, kloroform) Elemzés a C21 H 3 g0 9 N 2 S3 ( =539,68) képletre: Számított: C% 46,73, H% 6,16, N% 2,60, S% 17,63; Talált: 46,84, 6,05, 2,56, 17,52. Molekulasúly (tömegspektrum, M+ —HCHS) =493 Az A—20. példa szerint előállított vegyületet az 1. példa B—1. és C—1. lépésében ismertetett eljárás szerint kezelve metil-7-dezoxi-7(S)-(2-merkaptoetiltio)-a-tiolinkozamidint és 7-dezoxi-7(S)-(2-merkaptoetiltio)-linkomicin-hidrokloridot állíthatunk elő. 21. példa 7-dezoxi-7(S)-(2-metoxietiltio)-linkomicin-hidroklorid A—21. lépés: metil-N-acetil-2'3-4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(2-metoxietiltio)-a-tiolinkozamidin Az 1. példa A—1. lépésében leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy metilszulfid helyett kiindulási anyagként 2-metoxietil-metilszulfidot alkalmazunk, és a reakcióelegyet olajfürdőn 16 órán keresztül 100 C°-on melegítjük. A 43%-os hozammal kapott metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(-2-metoxietiltio)-oe-tiolinkozamidint 1:1:1:2 etanol-víz-etil-11
