166655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás linkomicin-származékok előállítására
17 166655 18 B—10. lépés: metil-7-dezoxi-7(S)-(2-hidroxietiltio)-a-tiolinkozamidin Az 1. példa B—1. lépésben leírt eljárást megismételve a 10—a. vagy 10—b. lépés szerinti terméket metil-7--dezoxi-7(S)-(2-hidroxietiltio)-a-tiolinkozamidinné alakíthatjuk át. Az acetonitril-etanol elegyből színtelen lemezes kristályokat alkotó vegyület fizikai jellemzői a következők: Olvadáspont: 175—176 C° Forgatás, (a)D = + 234° (c = 0,52, víz) Elemzés a QiHajOgNgSa képletre: Számított: C% 45,12, H% 7,40, N% 4,47, S% 20,46; Talált: 42,05, 7,55, 4,43, 20,36. C—10. lépés: 7-dezoxi-7(S)-(2-hidroxietiltio)-linkomicin-hidroklorid Az 1. példa C—1. lépésben leírt eljárást megismételve a fenti terméket 7-dezoxi-7(S)-(2-hidroxietiltio)-linkomicin-hidrokloriddá alakíthatjuk át. A vegyület vizes oldatát liofilizálva színtelen amorf anyagot kapunk, amelynek fizikai jellemzői: Forgatás, (a)D = +114° (c =0,91, víz) Elemzés a C20H38O6N2' HCl [ = 466,65 (szabad bázis)] képletre: Számított: C% 47,74, H% 7,87. N% 5,57, Cl% 7,05, S% 12,75; Talált: 48,05, 7,70, 5,10, 6,96, 12,50. (6,75% vízre számolva) Molekulasúly (tömegspektrum, szabad bázis M+ ) = = 466 Biológiai hatás: körülbelül 8-szor hatásosabb a linkomicinnél, in vivo körülmények között gram-negatív aktivitása nagyobb, toxicitása kisebb, mint a 7-dezoxi-7(S)-klór-linkomicin-hidrokloridé. 11. példa 7-dezoxi-7(S)-(terc-butiltio)linkomicin-hidroklorid A—11. lépés: metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(terc-butiltio)-<x-tiolmkozamidin Az 1. példa A—1. lépésében leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy metilszulfid helyett kiindulási anyagként terc-butil-2-merkaptoetil-szulfidot alkalmazunk és a reakcióelegyet 16 órán keresztül olajfürdőn 100 C°-on melegítjük. Az így készített nyers metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(terc-butiltio)-«-tiolinkozamidint 1:1:1:3 arányú etanol-víz-etilacetát-ciklohexán oldószerrendszerben tisztítva 2,38 K-értéknél kapunk tiszta, terméket 18%-os hozammal. Az etilacetátból átkristályosított vegyület színtelen tűket alkot, fizikai tulajdonságai a következők: Olvadáspont: 272—273 C° Forgatás, («)D = +187° (c = 0,64, kloroform) Elemzés a C21 H3 5 0 8 N 2 S2 ( =493,63) képletre: Számított: C% 51,09, H% 7,15, N% 2,84, S% 12,93; Talált: 51,19, 7,28, 2,95, 13,13. Molekulasúly (tömegspektrum, M+ ) =493 Ha az 1. példa A—1. lépését metilszulfid helyett 5 terc-butilszulfiddal ismételjük meg, ugyanezt a vegyületet állíthatjuk elő, az eljárás hozama azonban kisebb lesz. B—11. lépés: metil-7-dezoxi-7(S)-(terc-butiltio)-<x-tiolinkozamidin 10 Az 1. példa B—1. lépésben leírt eljárást megismételve a fenti terméket metil-7-dezoxi-7(S)-(terc-butiltio)-oc-tiolinkozamidinné alakíthatjuk át. 15 C—11. lépés: 7-dezoxi-7(S)-(terc-butiltio)-linkomicin-hidroklorid Az 1. példa C—1. lépésében leírt eljárást megismételve, a kapott vizes oldatot liofilizálva amorf 7-dezoxi-20 -7(S)-(terc-butiltio)-linkomicin-hidrokloridot állíthatunk elő. D—11. lépés: metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7(S)-[2-terc-butiltio)-etiltio]-7-dezoxi-a-tiolinkozamidin 25 A fenti terméket az A—11. lépésben ismertetett oldószer-rendszerben ellenáramú megoszlásos extrakcióval tisztítva 7,95 K-értéknél metil-N-acetil-2,3,4-tri-0--acetil-7(S)-[2-terc-butiltio)-etiltio]-7-dezoxi-a-tiolinko-30 zamidin különíthető el. A terméket etilacetát-Skellysolve oldószerelegyből átkristályosítva színtelen, szabálytalan lemezeket alkotó anyagot kapunk, amelynek fizikai jellemzői a következők: Olvadáspont: 164—165 C° 35 Forgatás, (ot)D = +164° (c = 0,58, kloroform) Elemzés a C2 3H2390 8 N 2 S 3 (= 553,75) képletre: Számított: C% 49,88, H% 7,10, N% 2,53, S% 17,37; Talált: 40 49,76, 7,03, 2,63, 17,39. Molekulasúly (tömegspektrum, M+ ) = 553 A kiindulási anyagként alkalmazott terc-butil-2--merkaptoetilszulfidot nátrium-terc-butil-merkaptid és etilénszulfid etanolos oldatban végrehajtott reakciójával 45 állítottuk elő. Az 1. példa B—1. és C—1. lépését a B—11. lépésben előállított termékkel megismételve metil-7(S)-[2-terc--butiltio)-etiltio]-7-dezoxi-oc-tiolinkozamidint és 7-(S)-[(2-terc-butiltio)-etiltio]-7-dezoxi-linkomicin-hidroklori-50 dot állíthatunk elő. 12. példa 55 A—12. lépés: metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(etilditio)-a-tiolinkozamidin Az 1. példában ismertetett eljárást ismételjük meg, kiindulási anyagként azonban metilszulfid helyett terc-60 -butil-etil-diszulfidot alkalmazunk és a reakcióelegyet 16 órán keresztül 100 C°-on melegítjük. A metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(etilditio)-a-tiolinkozamidint tartalmazó nyersterméket 1:1:1:3 arányú etanol-víz-etilacetát-cíklohexán oldószer-rendszerben ellen-65 áramú megoszlásos extrakcióval tisztítjuk, s így 3: 7 9
