166655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás linkomicin-származékok előállítására
11 166655 12 -tiolinkozamidinné alakíthatjuk át. A metanolból színtelen prizmák formájában kikristályosodó anyag fizikai jellemzői a következők: Olvadáspont: 192—194 C° Forgatás, (oc)D = + 253° (c = 0,73, víz) Elemzés a C11 H 23 0 4 N S 2 képletre Számított: C% 44,42, H% 7,79, N% 4,71, S% 21,56; Talált: 44,16, 7,78, 4,72, 21,78. C—2. lépés: 7-dezoxi-7(S)-(etiltio)-linkomicin-hidroklorid A B—2. lépésben kapott terméket a C—1. lépés szerinti eljárással 7-dezoxi-7(S)-(etiltio)-linkomicin-hidrokloriddá alakíthatjuk át. A llofílizált formában színtelen szilárd anyag fizikai jellemzői a következők: Forgatás, («)D = +111 C° (c = 0,83 víz) Elemzés a C20 H 38 O 5 N 2 S 2 - HCl [=450,65 (szabad bázis)] képletre: Számított: C% 49,31, H% 8,07, N% 5,75, Cl%7,28, S% 13,17; Talált: 49,52, 7,99, 5,61, 7,55, 13,46. (9,23% víztartalomra korrigálva) Molekulasúly (tömegspektrum alapján: szabad bázis M+)=450 Biológiai hatás: körülbelül 8-szor hatásosabb a linkomicinnél 3. példa 7-dezoxi-7(S)-(metiltio)-linkomicin-hidroklorid A 2. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként etilszulfid helyett etil-diszulfidot alkalmazunk és a reakcióelegyet 20 órán keresztül olajfürdőn 110 C°-on melegítjük. Az eljárásban a 7-dezoxi-7(S)-(metiltio)-linkomicin-hidrokloridot a fentinél nagyobb (azaz 72%-os) hozammal állítjuk elő. 4. példa 7-dezoxi-7(S)-(propiltio)-linkomicin-hidroklorid A—4. lépés: metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(propiltio)-a-tiolinkozamidin Az 1. példa A—1. lépését ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy metilszulfid helyett kiindulási anyagként metil-propilszulfidot alkalmazunk. Az etilacetát-Skellysolve B oldószerelegyből 35%-os hozammal színtelen tűk formájában kristályosodó metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(propiltio)-a-tiolinkozamidin a következő fizikai jellemzőkkel rendelkezik: K = 3.1 (Az 1. példával megegyező oldószer-rendszerben) Olvadáspont: 259—261 C° Forgatás, (oc)D = +203 C° (c =0,96, kloroform) Elemzés a C20 H 33 O 8 N 2 S 2 képletre: Számított: C% 50,08, H% 6,93, N% 2,92, S% 13,37; Talált: 49,89, 6,96, 3,02, 13,41. Az eljárásban a fenti termék 1/3-ának megfelelő mennyiségű (azaz 11%) 7(S)-metiltio-származék (A—1. 5 lépés szerinti vegyület) is keletkezik; ez a vegyület K = = 1,32 értéknél különül el. B—4. lépés: metil-7-dezoxi-7(S)-(propiltio)-a-tiolinkozamidin 10 Az 1. példa B—1. lépésében leírt eljárást megismételve a fenti vegyületet metil-7-dezoxi-7(S)-(propiltio)-a-tiolinkozamidinné alakíthatjuk át. A terméket metanolból átkristályosítva az alábbi fizikai jellemzőkkel rendelkező 15 anyagot kapjuk: Olvadáspont: 189—190 C° Forgatás, («)D = +257 C° (c =0,71, piridin) Elemzés a C12 H 25 0 4 N 2 S 2 képletre: Számított: 20 C% 46,27, H% 8,09, N% 4,50, S% 20,59; Talált: 46,30, 8,21, 4,38, 20,58. C—4. lépés: 7-dezoxi-7(S)-(propiltio)-lmkomicin-hid-25 roklorid Az 1. példa C—1. lépésében leírt eljárást megismételve a fenti vegyületet 7-dezoxi-7(S)-propiltio)-linkomicin-hidrokloriddá alakíthatjuk át. A liofilizált formában 30 színtelen amorf szilárd anyag a következő fizikai jellemzőkkel rendelkezik: Forgatás, (a)D = +112 C° (c = 0,83, víz) Elemzés a C21 H 40 O 5 N 2 S 2 • HCl (= 464,68 szabad bázis) képletre: 35 Számított: C% 50,33, H% 8,25, N% 5,59, Cl% 7,08, S% 12,80; Talált: 50,12, 8,03, 5,74, 6,94, 12,57. (5,33% víztartalomra korrigálva) 40 Molekulasúly (tömegspektrum, szabad bázis M+ ) = = 464, Biológiai hatás: körülbelül 8-szor hatásosabb a linkomicinnél 45 5. példa Metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(propiltio)-a-tiolinkozamidin 50 A 2. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy az A—2. lépésben etilszulfid helyett propilszulfid kiindulási anyagot alkalmazunk. Ilyen módon metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(propiltio)-a-tiolinkozamidint állíthatunk elő. Hozam: 55 21%. 6. példa 7-dezoxi-7(S)-(izopropiltio)-linkomicin-hidroklorid 60 A—6. lépés: metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7-(S)-(izopropiltio)-a-tiolinkozamidin A 2. példa A—2. lépésében leírt eljárást ismételjük 65 meg, azzal a különbséggel, hogy etilszulfid helyett ki-6
