166655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás linkomicin-származékok előállítására
13 166655 14 indulási anyagként metil-izopropilszulfidot alkalmazunk. A 20%-os hozammal kapott metil-N-acetil-2,3,4--tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(-izopropiltio)-a-tiolinkozamidin etilacetátból színtelen tűs formájában kristályosítható ki, fizikai jellemzők az alábbiak: K = 2,94 (1:1:1:2 etanol-víz-etilacetát-ciklohexán oldószer-rendszerben) Olvadáspont: 274,5—275,5 C° Forgatás, (a)D = +200° (c =0,87, kloroform) Elemzés a C20 H 33 O 8 N 2 S 2 képletre: Számított: C% 50,08, H% 6,93, N% 2,92, S% 13,37; Talált: 49,79, 6,95, 2,78, 13,60. 1,5 : 1 metiltio-izopropiltio arányban 7(S)-metiltio. -származék is keletkezik, ez 1,32 K-értéknél különül el. Hozam: 30%. Ha a fenti eljárásban metil-izopropilszulfid helyett izopropil-diszulfidot alkalmazunk, akkor kizárólag metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(izopropiltiö)-a-tiolinkozamidint kapunk. Hozam: 54%. B—6. lépés: metil-7-dezoxi-7(S)-(izopropiltio)-a-tiolinkozamidin Az 1. példa B—1. lépésben leírt eljárást megismételve a fenti izopropiltio-származékot metil-7-dezoxi-7(S)-(-izopropiltio)-a-tiolinkozamidinné alakíthatjuk át. A metanolból színtelen tűk formájában kristályosodó vegyület fizikai jellemzői a következők: Olvadáspont: 220—221 C° Forgatás, (<x)D = +269° (c =0,85, piridin) Elemzés a C12 H2 5 04N 2 S2 képletre: Számított: C% 46,27, H% 8,09, N% 4,50, S% 20,59; Talált: 46,02, 8,10, 4,45, 20,73. C—6. lépés: 7-dezoxi-7(S)-(izopropiltio)-linkomicin-hidroklorid Az 1. példa C—1. lépésben leírt eljárást megismételve a fenti terméket a következő fizikai tulajdonságokkal rendelkező 7-dezoxi-7(S)-(izopropiltio)-linkomicin-hidrokloriddá alakíthatjuk át: Forgatás, («)D = + 109° (c =0,97, víz) Elemzés a C21 H 40 O 5 N 2 S 2 - HCl (=468,68 szabad bázis) képletre: Számított: C% 50,33, H% 8,25, N% 5,59, Cl% 7,08, S% 12,80; Talált: 50,74, 8,50, 5,36, 6,74, 12,67. (5% víztartalomra korrigálva) Molekulasúly (tömegspektrum, M+ ) = 464 7. példa A—7. lépés: metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(ciklohexiltio)-a-tiolinkozamidin Az 1. példa A—1. lépésében leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy metilszulfid helyett kiindulási anyagként ciklohexil-metilszulfidot alkalmazunk és a reakcióelegyet 24 órán keresztül 115 C°-os olajfürdőn melegítjük. A 32%-os hozammal kapott metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(cikloheXiltio)-a-tiolinkozamidin etilacetátból kikristályosítva színtelen prizmákat képez. Az 1:1:1:5 etanol-víz-etil-5 acetát-ciklohexán oldószer-rendszerben K = 5,95 értékű anyag fizikai jellemzői a következők: Olvadáspont: 248—250 C° Forgatás, (a)D = +184° (c =0,86, kloroform) Elemzés a C23 H 37 0 8 N 2 S 2 képletre: 10 Számított: C% 53,15, H% 7,18, N% 2,70, S% 12,34; Talált: 53,27, 7,28, 2,79, 21,92. A reakcióelegyből K = 0,57 értéknél a megfelelő 15 7(S)-metiltio-származék is elkülöníthető. A ciklohexiltio-származék mennyiségének körülbelül 1/5-ét kitevő 7(S)-(metiltio)-származék fizikai tulajdonságai megegyeznek az A—1. lépés szerint előállított vegyületével. Hozam: 8%. 20 B—7. lépés: metil-7-dezoxi-7(S)-(ciklohexiltio)-oc-tiolinkozamídin Az 1. példa B—1. lépésében leírt eljárást megismételve 25 a fenti terméket metil-7-dezoxi-7(S)-ciklohexiltio-a-tiolinkozamidinné alakíthatjuk át. A metanolból színtelen tűs kristályok formájában kiváló vegyület fizikai jellemzői a következők. Olvadáspont: 222—223 C° 30 Forgatás, (<x)D = + 235° (c =0,62, piridin) Elemzés a C1S H 29 0 4 NS 2 képletre: Számított: C% 51,25, H% 8,32, N% 3,99, S% 18,24; Talált: 35 50,94, 8,46, 3,69, 18,47. C—7. lépés: 7-dezoxi-7(S)-(ciklohexiltio)-linkomicin-hidroklorid 40 Az 1. példa C—1. lépésében leírt eljárást megismételve a fenti terméket a következő fizikai tulajdonságokkal rendelkező 7-dezoxi-7(S)-ciklohexiltio)-linkomicin-hidrokloriddá alakíthatjuk át: Forgatás, (<x)D = +95° (c =0,54, víz) 45 Elemzés a C24 H 44 0 5 N 2 S 2 - HCl ( = 504,74 szabad bázis) képletre: Számított: C% 53,26, H% 8,38, N% 5,18, S% 11,85, Cl% 6,55. Talált: 50 53,50, 8,43, 5,16, 11,96, 6,33. (4,42% víztartalomra korrigálva) Molekulasúly (tömegspektrum, szabad bázis M+ ) = = 504 • '• 8. példa A—1. lépés: metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(ciklopentiltio)-a-tiolinkozamidin 60 Az 1. példa A—1. lépésében leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy metilszulfid helyett kiindulási anyagként metil-ciklopentil szulfidot alkalmazunk és a reakcióelegyet 16 órán keresztül 100 C°-on 65 melegítjük. A 33%-os hozammal kapott metil-N-acetil-7
