166654. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-alkoxi-prosztaglandin-származékok előállítására
5 166654 6 mázhatok például paralitikus ileus tüneteinek csökkentésére, abortusz vagy szülés után fellépő atonusos méhvérzés megakadályozására vagy megelőzésére, a placenta kilökődésének elősegítésére, továbbá a Puerperium idején. Ez utóbbi célból a PG-származékot közvetlenül az abortusz vagy szülés után intravénás infúzió formájában 0,01—50 [/.g/testsúlykg.perc dózisban alkalmazzuk a kívánt hatás eléréséig. A további dózisokat a Puerperium során intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekció formájában adhatjuk; a napi dózis 0,01—2 mg/testsúlykg lehet. A pontos adag a kezelt alany korától, súlyától és állapotától függ. A PG-származékok a vérnyomás csökkentésére hipotenzívumként alkalmazhatók embernél és emlősállatoknál. E célból a vegyületeket 0,01—50 [jig/testsúlykg.perc sebességgel intravénás infúzió formájában alkalmazzák egy vagy több alkalommal 25—500 jxg/testsúlykg napi dózisban. A prosztaglandin-származékok Oxitocin helyett alkalmazhatók embernél és állatoknál szülés, ill. elles megindítására, így teheneknél, birkáknál és disznóknál elles kiváltására. Olyan vemhes állatoknál, amelyeknél a foetus intrauterinálisan elhalt, a szóbanforgó vegyületek a vemhesség 20. hetétől a vemhesség periódus végéig az elles megindítására is használhatók. E célból a vegyületet 0,01—50 |i.g/testsúlykg.perc dózisban adagoljuk az elles második fázisának befejeződéséig (a foetus kilökődéséig) vagy majdnem a második fázis végéig. A PG-származékok különösen előnyösen alkalmazhatók akkor, ha a terhességet egy vagy két héttel túlhordják és a szülés természetes úton nem indult meg, továbbá olyan esetekben, amikor a burokrepedés után 12—60 órával a szülés még nem indult meg. Az említett termékeket adott esetben perorálisan adagolják. A PGE- és PGF^-származékok emberek és ovulációs ciklussal rendelkező emlősök reprodukciós ciklusának szabályozására is alkalmazhatók. A ciklus szabályozására például PGF2oL -t adagolnak szisztematikusan 0,01 mg/ testsúlykg—20mg/testsúlykg mennyiségben. Az adagolást előnyösen kb. az ovuláció idején kezdik és hozzávetőlegesen a menses idején vagy kevéssel azelőtt fejezik be. A szóbanforgó származékokat a gesztációs periódus első harmadában adagolva az embrió vagy foetus kilökődése érhető el. Mint említettük, a PG-származékok hatásosan antagonizálják a szabad zsírsavak epinefrin által kiváltott mobilációját. Éppen ezért e vegyületek a kísérleti orvostudományban embereken és emlősállatokon, így nyulakon és patkányokon in vitro és in vivo kísérletekben felhasználhatók az abnormális lipoidmetabolizációval és nagy szabad zsírsavval járó kóros állapotok tanulmányozásában, gyógyításában, prevenciójában és tüneti kezelésében, így diabetes mellitus, érbántalmak és hipertiroidizmus gyógyításában. A prosztaglandin-származékok és sóik az emlősök veséiben fokozzák a vér áramlási sebességét s így növelik a vizelet térfogatát és elektrolit-tartalmát. A PG-származékok ennek következtében előnyösen alkalmazhatók renalis diszfunkciós esetek kezelésében, különösen olyan esetekben, ahol a vese véráramlása erősen károsodott, például hepatorenális szindrómánál és vesetranszplantációnál fellépő korai rejekciónál. Túlzott vagy nem megfelelő antidiuretikus hormonkiválasztás (vasopressinszekréció) esetén a szóbanforgó vegyületek antidiuretikus hatása még nagyobb. Különösen értékes a termékek vasopressin-hatása anefrotikus állapotban. így például a PG-származékok nagykiterjedésű felületi égések következtében fellépő ödéma gyógyítására és sokk kezelésére alkalmazhatók. A fenti kórok kezelésére a PG-szár-5 mazékokat 10—1000 [xg/testsúlykg dózisban intravénás injekció formájában adagolják vagy a kívánt hatás eléréséig 0,1—20 jjLg/testsúlykg. perc adagolási teljesítmény mellett intravénás infúziót alkalmaznak. A további adagokat 0,05—2 mg/testsúlykg napi dózisban adagolják 10 intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekció vagy infúzió formájában. A prosztaglandin-származékok elősegítik és meggyorsítják az epidermis-sejtek és a keratin növekedését emberekben és emlősállatokban, így háziállatokban és la-15 baratóriumi állatokban. Éppen ezért a szóbanforgő vegyületek égés, sebesedés vagy horzsolódás következtében károsodott bőrfelületek gyógyulásának meggyorsítására és sebészeti beavatkozások után gyógyulás meggyorsítására alkalmazhatók. A szóbanforgó származé-20 kok a fentieken kívül átültetett saját bőr, különösen bőrnélküli terület fedésére szánt kisfelületű, mély átültetéssel (Davis graft segítségével) kialakított bőrfelület tapadásának és növekedésének elősegítésére és meggyorsítására használhatók, vagyis annak biztosítására, hogy az 25 átültetett bőrfelület kifelé történő növekedése csak később induljon meg, és az átültetett bőr ne lökődjék ki. A fenti hatások elérésére a PG-származékokat helyileg adagolják, előnyösen a kívánt sejtnövekedés vagy keratinképződés helyének közelében. Az adagolás folyadék 30 vagy mikronizált poralakú aeroszol, nedves kötésre vihető izotóniás vizes oldat, borogatófolyadék, krém vagy kenőcs formájában történhet. A hatóanyagot adott esetben szokásos gyógyászatilag alkalmazható hígító anyaggal kombinálják. Bizonyos esetekben előnyös a vegyüle-35 tek szisztemikus adagolása, így kiterjedt égés során fellépő nagy folyadékveszteség esetén vagy a bőrfelület jelentős károsodásakor. Ebben az esetben a PG-származékokat — adott esetben a szokásos vér-, plazma vagy vérpótlószerinfúzióval együtt — intravénás injekció vagy 40 infúzió formájában juttatják a szervezetbe. Az adagolás szükség esetén szubkután vagy intramuszkuláris injekció formájában vagy perorális, szublingvális, bukkális, rektális vagy vaginalis úton történhet. A szubkután vagy intramuszkuláris injekciót kívánság szerint a kiváltani 45 kívánt hatás helyének közelében adják be. A szer pontos adagja az adagolás módjától, a kezelt alany korától, súlyától és állapotától stb. függ. Példaként megemlítjük, hogy másodfokú és/vagy harmadfokú égésnél, 2—25 cm2 égett felület esetén a helyi alkalmazásra szánt nedves 50 kötés 1—500 [xg/ml PG-származékot tartalmaz. Helyi alkalmazás esetén a prosztaglandin-származékokat a szokásos koncentrációban alkalmazott antibiotikumokkal, egyéb antibakteriális szerekkel és szteroidokkal kombinálják, így gentamicinnel, neomicinnel, polimixin-55 -B-vel, bacitracinnal, spectinomicinnel, oxitetraciklinnel, mafenide-hidrokloriddal, sulfadiazinnal, furazolium--kloriddal, nitrofurazonnal, hidrokortizonnal, prednizolonnal, metilprednizolonnal és fluprednizolonnal. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános 60 képlet szerinti prosztaglandin-származékok mind rendelkeznek a fent ismertetett biológiai hatásokkal, s így a természetes prosztaglandin-származékokkal megegyező gyógyászati és kísérleti célokra alkalmazhatók. A természetes prosztaglandin-származékok hátránya, 65 hogy még kis dózisban is igen sokféle biológiai reakciót 3
