166654. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-alkoxi-prosztaglandin-származékok előállítására
7 166654 8 váltanak ki egyidejűleg. így például a PGE^ és PGE2 származékok vasodepresszáns és simaizomstimuláló hatást is gyakorolnak az antilipolitikus hatással egyidejűleg. A természetes prosztaglandin-származékok további hátránya a biológiai hatás rövid volta. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű új prosztaglandin-származékok lényegesen specifikusabb prosztaglandin-jellegű hatást fejtenek ki és a hatás időtartama is nagyobb. A találmány szerinti eljárással készíthető prosztaglandin-származékok tehát legalább egyféle célra alkalmazhatók a megfelelő ismert prosztaglandin-származékok helyett; sőt, meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható PG-származékok egy-egy biológiai hatás kiváltására előnyösebben használhatók, mint a természetes prosztaglandin-származékok. Ennek oka az, hogy a találmány szerinti új vegyületek hatásspektruma részben különbözik a természetes származékokétól, részben szűkebb azoknál; ennek következtében a vegyületek hatása specifikusabb és a nemkívánatos mellékhatások száma is kisebb az ismert PG-származékokénál. A találmány szerinti eljárással készíthető termékek hosszabb ideig tartó hatása miatt a vegyületekből gyakran kisebb dózisra van szükség a kívánt hatás biztosításához. így például a PGF2a 15-metilétere lényegesen nagyobb fogamzásgátló aktivitást mutat, mint PGF2o[ , minthogy a kívánt hatást ez utóbbi vegyületnél ötször kisebb dózisban fejti ki. A PGE2 15-metilétere, noha kisebb fogamzásgátló hatással rendelkezik, mint a PGE2 , a PGE 2 simaizomra kifejtett hatásának csupán tizedrészét mutatja. Ha a PGE2 15-metilétert fogamzásgátlóként adjuk be, e vegyület például az intesztinális görcsök tekintetében lényegesen kisebb mellékhatást fejt ki. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű prosztaglandin-származékok szabad sav vagy észter formájában használhatóak az ismertetett célokra. Az észter — R4 jelentésének megfelelően — 1—4 szénatomos alkilészter lehet. Az optimális abszorpciót a metil-és etilészter biztosítja. Mint említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket különböző formában juttathatjuk a szervezetbe; intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután, perorálisan, intravaginálisan, rektálisan, bukkálisan, szublingválisan, helyileg, továbbá nyújtott hatást kifejtő steril implantátumok formájában. Intravénás injekció vagy infúzió céljára előnyösen izotóniás steril vizes oldatot alkalmazunk. A vízoldhatóság biztosítására ebben az esetben olyan (I) általános képletű termékeket használunk fel, amelyben R4 hidrogénatomot jelent. A szubkután vagy intramuszkuláris injekció készítésére a savat vagy észtert vizes vagy nem vizes közegben oldjuk vagy szuszpendáljuk, majd az elegyet sterilezzük. Orális szublingvális adagolásra a szokásos gyógyászati hordozóanyagok felhasználásával készített tablettákat, kapszulákat és folyékony preparátumokat, így szirupokat, elixíreket és oldatokat alkalmazhatunk. A rektális és vaginalis bevitel céljára önmagában ismert módon szuppozitóriumokat készíthetünk. A szöveti implantációhoz steril tablettát, szilikongumi kapszulát vagy egyéb olyan anyagot alkalmazunk, amely a szóbanforgó hatóanyagot tartalmazza, vagy amely a hatóanyaggal impregnálva van. Az alábbiakban az (I) általános képletű új prosztaglandin-származékok előállítására szolgáló találmány szerinti eljárás lényegét ismertetjük. A találmány szerinti új vegyületek előállítására szolgáló átalakulásokat az „A" és „B" reakcióvázlattal ír-5 hatjuk le. Az átalakítások során valamely (XXVI) általános képletű közbenső terméken keresztül egy (XXXI) általános képletű PGE2-15-alkilétert és egy (XXXII) általános képletű PGF2ol-15-alkiIétert állítunk elő. A képletekben 10 és a leírásban a továbbiakban R2 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az „A" reakcióvázlaton egy (XXVI) általános képletű közbenső termék előállítását mutatjuk be a (XVIII) képletű vegyületből kiindulva. A (XIX)— (XXV) általános képletű közbenső termékekben R3 15 benzilcsoportot vagy acetilcsoportot jelent. A termékek könnyű tisztíthatósága, az átalakítás gazdaságossága és a nagyobb hozamok általában akkor biztosíthatók, ha R3 jelentése benzilcsoport. A reakcióvázlatokban szereplő képletek optikailag 20 aktív vegyületeket jelentenek. A bemutatott optikailag aktív termékeket és tükörképüket tartalmazó racém származékok előállítását hasonló módon, racém közbenső termékeken keresztül végezhetjük. A (XXXIIIa) képletű laktondiol közbenső termék elő-25 állítására E. J. Corey és munkatársai ismertettek eljárást [J. Am. Chem. Soc. 91 5675 (1969)]. Később ugyanezt a terméket optikailag aktív formában is leírták. [E. J. Corey és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 92 397 (1970)]. A közleményekben ismertették a szóban-30 forgó közbenső termék átalakítását racém vagy optikailag aktív PGE2 -vé PGF 2c( -vá. Az „A" reakcióvázlaton szereplő (XVIII) képletű jódlaktont Corey és munkatársai írták le az idézett közleményekben. A terméket racém vagy optikailag aktív 35 formában [(+ ) vagy (— ) módosulatban] lehet előállítatani. Racém termékek előállításához racém kiindulási anyagot, a természetessel megegyező konfigurációjú prosztaglandin-származékok készítéséhez a balraforgató ( — )-módosulatot használjuk fel. 40 A (XIX) általános képletű vegyületek a 4. helyzetben R30—csoporttal vannak szubsztituálva, a képletben R3 jelentése megegyezik a fent megadottakkal. A (XIX) általános képletű vegyületek előállítása során a 4-helyzetű hidroxilcsoport hidrogénjét önmagában ismert el-45 járással R3 -acilcsoportra cseréljük ki. Ha például R 3 benzoilcsoportot jelent, akkor a (XVIII) képletű vegyületet dehidratálószer például kénsav, cinkklorid vagy foszforilklorid jelenlétében benzoesavval reagáltatjuk vagy reagensként benzoesavanhidridet alkalmazunk. 50 A (XVIII) képletű vegyülettel azonban célszerűen savhalogenidet, így benzoilkloridot vagy acetilkloridot reagáltatunk hidrogénklorid-megkötőszer, például tercier amin, így piridin, trietilamin stb. jelenlétében. A reakciót a kérdésben jártas szakértő előtt ismeretes mó-55 don, általában enyhe körülmények között valósítjuk meg. A reakcióelegy hőmérséklete 20—60 C°, a reagenseket oldószer, így feleslegben vett piridin vagy közömbös oldószer, például benzol, toluol vagy kloroform jelenlétében hozzuk össze egymással. Az acilezőszertsztöchio-60 metrikus mennyiségben vagy feleslegben alkalmazzuk. A (XX) általános képletű vegyületeket jódelvonással állíthatjuk elő a (XIX) általános képletű vegyületekből. Az átalakítást olyan reagenssel valósítjuk meg, amely a laktongyűrűvel vagy az —OR3 csoporttal nem lép reak-65 cióba. Ilyen szer például a cinkpor, a nátriumhidrid, a 4
