166654. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-alkoxi-prosztaglandin-származékok előállítására
21 166654 22 1,2-dimetoxietánban készített oldatához. A cinkbórhidridet 4,94 g vízmentes cinkkloridból és 1,12 g nátriumbórhidridből állítjuk elő. Az adagolás után az elegyet 2 órán keresztül 0 C°-on keverjük, majd óvatosan 7,8 ml vizet, végül 52 ml etilacetátot adunk hozzá. Az elegyet szűrjük, a szűrletet elválasztjuk. Az etilacetátos oldatot telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton • megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Aza- és ß-modosulatu (XXIV) általános képletű vegyületet, ahol R3 benzoil-csoport, tartalmazó párlási maradék kot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etilacetátot alkalmazunk. A kevésbé poláros anyag az a-módosulat. 1,33 g a-epimert kapunk, amelynek infravörös színképében az abszorpciós sávok 3480, 1775, 1720, 1600, 1585, 1490, 1315, 1275, 1175, 1115, 1070, 1050, 1025, 970 és 715 cm~x -nél jelentkeznek. A vegyület szilikagél lapon, 4 : 1 arányú etilacetát-ciklohexán eleggyel való futtatással kapott vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,48. A ß-epimer mennyisége 1,08 g, infravörös színképe az a-epimeréhez hasonló. Vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke az előbbi körülmények között 0,33. A 6. példában ismertetett eljárás segítségével az 5. példa szerint előállított optikailag aktív vagy racém (XXIII) általános képletű ketonokat — amely képletben R3 benzoil- vagy acetilcsoportot jelent — mind átalakíthatjuk a megfelelő optikailag aktív vagy racém (XXIV) általános képletű hidroxi-származékká. 7. példa 5a-benzoiloxi -3,3aß,4,5,6,6aß -hexahidro -4ß -[3S -me -toxi-transz -1 -oktenil] -2H -ciklopenta[b]furan -2 -on („A" képletsorozat, (XXV) általános képletű vegyület, R2 metilcsoport, R 3 benzoilcsoport). 2,0 g 6. példa szerint előállított (XXIV) általános képletű a-hidroxi-származék, (ahol R3 benzoil-csoport ~a-konfigurációt jelent), 4,0 g ezüstoxid és 50 ml metiljodid elegyét 68 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük és szűrjük, a szűrletet bepároljuk. A párlási maradékként kapott 2,0 g olajos terméket szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként 35% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B oldószert alkalmazunk. A vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint kiindulási anyagot és szennyezéseket nem tartalmazó frakciókat egyesítve sárga olaj formájában 1,16 g (XXV) általános képletű fenti végterméket kapunk, amelyben R3 benzoil-csoport, R 2 metil-csoportot jelent. Infravörös színkép sávok: 1775, 1720, 1600, 1585, 1315, 1275, 1175, 1115, 1100, 1070, 1050, 1025, 970, 715 cm"1 . Magmágneses rezonanciaspektrum Csúcsok: 0,8 (széles), 1,4 (széles), 1,9 (széles), 2,3 (széles), 2,7 (széles), 3,15 (színgulett), 5,1 (széles), 5,4—5,6 (triplett), 7,5 (széles), 7,8—8,0 (multiplett) S-nál. A 7. példában metiljodid helyett egyéb alkilhalogenideket alkalmazva a megfelelő (XXV) általános képletű alkilétereket állíthatjuk elő. így metilbromid, etilklorid, izopropiljodid, butilbromid vagy pentiljodid felhaszná-5 lásával olyan (XXV) általános képletű vegyületeket készíthetünk, amelyekben R2 metil-, etil-, izopropil-, n-butil- vagy n-pentilcsoportot jelent. A 7. példában ismertetett eljárás segítségével — metil-10 jodid vagy az említett alkilhalogenidek felhasználásával - a 6. példa szerint előállított optikailag aktív vagy racém (XXIV) általános képletű hidroxi-származékokat — amely képletben R3 benzoil- vagy acetilcsoportot jelent — mind átalakíthatjuk a megfelelő optikailag 15 aktív vagy racém (XXV) általános képletű alkiléterré. 8. példa 20 5a -benzoiloxi -3,3aß,4,5,6,6aß -hexahidro -4ß -[3S -terc --butoxi -transz -1 -oktenil] -2H -ciklopenta[b]furan-2-on („A" reakcióvázlat, (XXV) általános képletű vegyület, R2 terc-butilcsoport, R 3 benzoilcsoport]. 25 2,0 g ó. példa szerinti oc-hidroxi-származék 25 ml piridinben készített elegyéhez nitrogén atmoszférában, 0 C°-on, keverés közben lassan hozzáadunk 4 ml metánszulfonilkloridot. Az adagolás ideje 15 perc. Az elegyet ezután 2,5 órán keresztül 0 C°-on keverjük, — 15 C°-30 ra hűtjük, majd 10 ml jeges vízzel elegyítjük. Az elegyet ezután 5 percig állni hagyjuk, 250 ml jeges vízbe öntjük, 100 ml hideg 1: 3 arányú diklórmetán-éter elegyet adunk hozzá, majd 150 ml hideg 3n sósavoldattal kezeljük. A szerves fázist elkülönítjük, 2%-os kénsav-oldattal, 35 vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Párlási maradékként 3a(azaz 3S-)-metiloxi-származék közbenső terméket kapunk. 40 2,2 g fenti közbenső termék és 20 ml piridin elegyébe beadagoljuk 0,55 g kálium-terc-butoxid 10 ml benzolban készített oldatát, majd az elegyet több órán keresztül kb. 25 C°-on nitrogén atmoszférában keverjük. Az 45 elegyet ezután óvatosan 100 ml vízbe öntjük, hideg 3 ml sósavoldattal semlegesítjük, majd benzollal extraháljuk. A benzolos extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot 50 szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 35% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B oldószert alkalmazunk. A vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint a kiindulási anyagot és szennyezést nem tartalmazó frakciókat egyesítve a cím szerinti (XXV) általános kép-55 létű terméket kapjuk, amelynek R3 szubsztituense benzoil-csoport, R2 szubsztituense terc-butil-csoport. A 8. példában kálium-terc-butoxid helyett nátrium-etoxidot, kálium-izopropoxidot vagy nátrium-terc-60 -pentiloxídot alkalmazva reagensként, kiindulási anyagként pedig benzoil- vagy acetil-csoporttal szubsztituált (XXIV) általános képletű vegyületet használva olyan (XXV) általános képletű termékeket állíthatunk elő, amelyekban R2 etil- izopropil-, vagy terc-pentil-csoport, 65 R3 benzoil- vagy acetilcsoport. ^
