166654. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-alkoxi-prosztaglandin-származékok előállítására
23 166654 24 9. példa 3,3aß,4,5,6,6aß-5a-hexahidro-5oc-hidroxi-4ß-[3S-metoxi-transz-l-ok-tenil]-2H-ciklopenta[b]furan-2-on („A" reakcióvázlat,(XXVI) általános képletű vegyület, R2 metilcsoport). 1,91 g (XXV) általános képletű benzoiloxi-származék, ahol R3 benzil-, R 2 metil-csoport, és 0,684 g vízmentes káliumkarbonát 25 ml vízmentes metanolban készített elegyét nedvesség kizárásával 1 órán keresztül keverjük. Az elegyhez ezután kloroformot adunk (25 ml), majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a párlási maradékot kloroformmal elegyítjük (50 ml). A kloroformos oldatot telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékként kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 40% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B oldószert alkalmazunk. A rétegkromatográfiás elemzés szerint kiindulási anyagot és szennyeződéseket nem tartalmazó frakciókat egyesítve halványsárga olaj formájában 1,0 g (XXVI) általános képletű végterméket különíthetünk el, melynek R2 szubsztituense metil-csoport. Tömegspektrum maximumok: 250, 211, 193; 179 Infravörös színkép sávok: 3420, 1765, 1175, 1090, 1035, 975, 905 cm"1 Magmágneses rezonanciaspektrum Csúcsok: 0,8—1,1 (multiplett), 1,4 (széles), 1,9—2,4 (multiplett), 3,3 (szingulett), 4,1 (multiplett), 5,1 (multiplett), 5,5 (multiplett) 8-nal. A terméket éter-Skellysolve B elegyből átkristályosítva a kapott tűs kristályos anyag olvadáspontja 57,5— 60 C°. A 9. példában ismertetett eljárás segítségével a 7. és 8. példa szerint előállított optikailag aktív vagy racém vegyületeket mind átalakíthatjuk a megfelelő optikailag aktív vagy racém (XXVI) általános képletű alkiléterekké. így az olyan (XXV) általános képletű vegyületekből kiindulva, amelyekben R2 etil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, n-pentil- vagy terc-pentil-csoportot jelent, olyan (XXVI) általános képletű termékeket készíthetünk, amelyekben R2 jelentése etil-, izopropil-, n-butil-, terc-butil-, n-pentil- vagy terc-pentilcsoport. 10. példa PGE2 -15-metiléter [(I) általános képletű vegyület, W = 0, R4 hidrogénatom, R 2 metilcsoport)]. a) Tetrahidropiraniléter előállítása [(XVIII) általános képletű vegyület, ahol R2 metil-csoport], 2,35 g 3,3aß,4,5,6,6aß-hexahidro-5a-hidroxi-4ß[3S-metoxi-transz-l-oktenil]-2H-ciklopenta[b]furan-2-on [(XXVI) általános képletű vegyület, ahol R 2 metilcsoport], 3,5 g dihidropirán, kb. 0,01 g p-toluolszulfonsav és 150 ml diklórmetán elegyét 30 percig keverjük, majd kétszer 10%-os nátriumkarbonát-oldattal mossuk, telí-5 tett nátriumklorid-oldattal kezeljük és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldatot vákuumban bepárolva 3,26 g (XXVII) általános képletű tetrahidropiranil-étert (THP-étert) kapunk, ahol R2 metilcsoportot jelent. A termék a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint nem 10 tartalmaz kiindulási anyagot. b) (XXVIII) általános képletű laktol (R2= metilcsoport) előállítása A fentiekben előállított THP-éter 150 ml vízmentes toluolban készített oldatát nitrogén atmoszférában, 15 keverés közben kb. 35 perc alatt beadagoljuk 105 ml 10%-os toluolos diizobutilalumíniumhidrid-oldatba. Az adagolás közben az oldat hőméi séklete —60 C°. Az adagolás után a keverést hűtés közben további 30 percen keresztül folytatjuk, majd a hűtőfürdőt eltávolít-20 juk és 20 perc alatt 48 ml tetrahidrofurán és 29 ml víz elegyét csepegtetjük a reakcióelegybe. Az elegyet szűrjük, a szűrletet nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldatot vákuumban bepárolva sárga olaj formájában 3,11 g (XXVIII) álta-25 lános képletű, R2 szubsztituensként metil-csoportot tartalmazó laktolt kapunk. A vegyület a rétegkromatográfiás vizsgálat szerint nem tartalmaz kindulási anyagot. c) (XXIX) általános képletű vegyület (R2 = metilcsoport) előállítása Wittig-reagens segítségével. 30 1,4 g 57%-os nátriumhidridből és 30 ml dimetilszulfoxidból nátrium-dimetilszulfinilkarbanidot állítunk elő. Hal—(CH2 ) 4 —COOH általános képletű vegyületből — amely képletben Hal brómatomot jelent — önmagában ismert módon 4-karboxibutil-trifenilfoszfónium-35 -bromidot készítünk, majd 7,36 g szóbanforgó foszfóniumbromidot hozzáadunk az előbbiek szerint előállított nátrium-dimetilszulfinilkarbanid-oldathoz és az elegyet 20 percen keresztül kb. 36 C°-on keverjük. Ehhez a reagenshez hozzáadjuk 3,11 gb) lépés szerint előállított 40 R2 szubsztituensként metilcsoportot tartalmazó (XXVIII) általános képletű laktol és 25 ml dimetilszulfoxid elegyét. Az adagolást cseppenként végezzük. Az elegyet 3,5 órán keresztül körülbelül 25 C°-on keverjük, majd kb. 30 ml benzollal hígítjuk. Ezután 5,96 g kálium-45 hidrogénszulfát 57 ml vízben készített oldatát adjuk az elegyhez. Az adagolást hűtés és keverés közben, cseppenként végezzük. Az elegyet 200 ml vízzel és 100 ml benzollal hígítjuk, elválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az olda-50 tot vákuumban bepárolva olajos konzisztenciájú párlási maradékot kapunk, amelyet éterrel keverünk, s így további szilárd köztitermékeket különítünk el belőle. Az étert bepárlással eltávolítva olajat kapunk; ezt szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Eluáló-55 szerként 40% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B oldószert alkalmazunk. A vékonyrétegkromatográfiásvizsgálat szerint kiindulási anyagot és szennyezéseket nem tartalmazó frakciókat egyesítve sárga olaj formájában 2,07 g (XXIX) általános képletű terméket kapunk, 60 melynek képletében R2 metilcsoportot jelent. d) (XXX) általános képletű 9-oxo-származék (R2 = metilcsoport) előállítása. 0,887 g c) lépés szerint előállított (XXIX) általános képletű, R2 szubsztituensként metilcsoportot tartalmazó 65 11-THP-éter 20 ml acetonban készített oldatához 12
