166654. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-alkoxi-prosztaglandin-származékok előállítására
166654 3 4 Az (I) általános képletben szereplő R2-csoportokra példaként a metil-, etil-, propil-, butil-, pentilcsoportot és e csoportok izomerjeit említhetjük meg. Az ismertetett természetes prosztaglandinokhoz hasonlóan a találmány szerinti eljárással előállítható termékek szintén számos aszimmetriacentrummal rendelkeznek. Az (I) általános képlet a találmány szerinti új, optikailag aktív prosztaglandin-származékokat az emlősszövetekből elkülönített PGEX abszolút konfigurációjával azonos konfigurációval ábrázolja, a találmány szerinti eljárás azonban a megfelelő racém vegyületek készítésére is vonatkozik. Mint említettük, a racém vegyületek leírásához az (I) általános képlet és tükörképe szükséges. A leírásban a továbbiakban a találmány szerinti új prosztánsav-származékokkal kapcsolatban használt „racém" kifejezés mindig a megfelelő (I) általános képlet szerinti és e képlet tükörképének megfelelő vegyület kombinációját jelenti. Ha a vegyület megjelölése elől a „racém" kifejezés elmarad, akkor a megnevezéssel mindig az állati szövetekből elkülönített PGEX abszolút konfigurációjával megegyező (I) általános képletű terméket jelöljük. A PGE2 és PGF 2ct -származékok, észtereik és gyógyászatilag alkalmazható sóik rendkívül heves biológiai reakciókat váltanak ki, s ezért gyógyászati célokra alkalmazhatók. (L. pl. Bergström és munkatársai közleményét, Pharmacol, Rev. 20 1 [1968]). E vegyületek például — mint a pentobarbitál-nátriummal anesztetizált, pentolíniummal kezelt párkányokon az aortában elhelyezett kanüllel kimutatható — csökkentik a szisztemikus artériás vérnyomást, egyes származékok pedig — mint a hasonlóképpen végzett méréssel kimutatható — csökkentik a presszor-aktivitást. A prosztaglandin-származékok a tengerimalac ileumon, a nyúl doudenumon vagy az ugróegér (Gerbillus) vastagbélben végzett vizsgálatok szerint stimulálják a simaizmokat, potenciálják az ismert simaizom-stimulánsok hatását. A szabad zsírsavak epinefrin által indukált mobilizációjának antagonizálásával vagy az izolált patkány-zsírpárna spontán glicerin-leadásának gátlásával kimutatták, hogy a szóbanforgó termékek antilipolitikus hatással rendelkeznek, egyes származékok kutyaélelemmel, vagy hisztamin-infúzióval kiváltott gyomorsav-szekrécióját gátolják s így antiszekréciós hatással rendelkeznek, hatást gyakorolnak a központi idegrendszerre, a vérlemezkék üveghez való tapadásának vizsgálatával kimutathatóan csökkentik a vérlemezkék tapadóképességét, gátolják a vérlemezek aggregációját és a különböző fizikai ingerekkel, például az artéria megsértésével vagy biokémiai eljárásokkal, így ADP-vel STP-vel, szerotoninnal, trombinnal és kollagénnel kiváltott trombusképződést. Egyes PG-származékok csirkeembriókon és patkány bőrön végzett vizsgálatok szerint stimulálják az epidermális proliferációt és a keratinizációt. Az ismert prosztaglandin-származékok a kiváltott biológiai reakciók következtében számos betegség és nemkívánatos fiziológiai állapot tanulmányozására, megelőzésére, szabályozására vagy megszüntetésére alkalmazhatók embernél, madaraknál, emlős állatoknál, továbbá hasznos háziállatoknál és laboratóriumi állatoknál, például egereknél, patkányoknál és majmoknál, így például a PG-származékok, különösen pedig a PGE-származékok embernél és emlős állatoknál nazális dekongesztivumként alkalmazhatók. E célból a termékeket 10 pig/ml—10 mg/ml töménységben gyógyászatilag alkalmazható folyékony hordozó felhasználásával vagy helyi felhasználásra szánt spray formájában alkalmazzák. A prosztaglandin-származékok embernél és emlősálla-5 toknál — például kutyáknál vagy disznónál — alkalmazhatók a túlzott gyomorszekréció visszaszorítására, s így gasztrointesztinális ulkusz csökkentésére vagy elkerülésére, ül. a gasztrointesztinális traktusban már meg' levő ulkuszok gyógyításának meggyorsítására. E célból 10 a fenti vegyületeket 0,1 [Ag/testsúlykg. perc—500 [i.g/testsúlykg.perc dózisban intravénásán, szubkután vagy intramuszkulárisan injektálják vagy infundálják. A teljes napi dózis — a kortól, testsúlytól, a kezelt alany állapotától, az adagolás gyakoriságától és módjától függően 15 — 0,1 mg/kg testsúlykg—20 mg/testsúlykg lehet. A prosztaglandin-származékok előnyösen alkalmazhatók olyan esetekben, ahol kívánatos a vérlemezkék aggregációját meggátolni, csökkenteni a vérlemezkék tapadóképességét, trombus képződését meggátolni vagy 20 megelőzni. Ilyen célra az említett származékok embereknél vagy emlősállatoknál, így nyulaknál vagy patkányoknál használhatók. A szóbanforgó PG-származékok tehát miokardiális infarktus kezelésére és megakadályozására, postoperativ trombózis kezelésére és megakadá-25 lyozására, sebészeti beavatkozás után vaszkuláris varrat gyógyulásának elősegítésére, lipémiából és egyéb lipoidegyensúlyzavarból vagy hiperlipoidémiából keletkező káros fiziológiai állapotok, így atheroszklerózis, arterioszklerózis, vérrögképződési zavarok kezelésére alkal-30 mázhatok. A kezelés biztosítására a PG-származékok szisztematikusan, például intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris úton alkalmazhatók vagy nyújtott hatást biztosító steril implantációk formájában használhatók. A gyors reakció biztosítására — például sürgős 35 beavatkozást igénylő esetben — előnyös az intravénás adagolási mód. Az alkalmazott napi dózis 0,005 mg/testsúlykg—20 mg/testsúlykg között van, a pontos dózis a kortól, a testsúlytól, a kezelt alany állapotától, a kezelés gyakoriságától és az adagolás módjától függ. 40 A prosztaglandin-származékok különösen előnyösen alkalmazhatók vér, vérkészítmények, vérpótló szerek és mesterséges, testen kívüli keringési és perfúziós rendszerekben használatos más folyadékokban. E folyadékokat például az eredeti szervezethez kapcsolt, attól el-45 választott, konzervált vagy transzplantációra előkészített vagy új testhez kapcsolt végtagokban vagy szervekben keringetik. A cirkuláció Vagy perfúzió során az aggregált vérlemezkék hajlamosak elzárni a véredényeket és a keringetést biztosító berendezés egyes részeit. Az el-50 záródások PG-származékokkal megakadályozhatók. E célból a szóbanforgó vegyületeket egyszeri vagy többszöri adagban, 0,001—10 mg/liter cirkuláló folyadék mennyiségben adjuk a folyadékhoz, például cirkuláló vérhez, a donor alany véréhez, az adott esetben recipi-55 enshez kötött, perfundált testrészben levő folyadékhoz. A PG-származékok különösen célszerűen használhatók laboratóriumi állatoknál — például macskáknál, kutyáknál, nyulaknál, majmoknál és patkányoknál — új szerv- és végtagátültetési módszerek kidolgozására. 60 A prosztaglandin-származékok rendkívül erős simaizom-stimuláló hatással rendelkeznek és igen erősen potenciálják más ismert simaizom-stimulálószerek, így Oxitocin vagy anyarozsalkaloidok és származékaik hatását. Éppen ezért a prosztaglandin-származékok önmaguk-65 ban vagy más szerekkel kombinálva előnyösen alkal-2
