166645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzomorfán-származékok előállítására
166645 előtt 15 órával kapták. A tesztanyagokat dózisonként 8—8 állatnak adtuk be. Az „antagonist-precipitated withdrawal jumping"-frekvenciákat három 5 perces megfigyelési időközökben 30 percen át egyenletesen elosztva regisztráltuk. Konyhasóoldattal kezelt morfin-érzékeny kontroll állatok nem mutattak „withdrawal jumping"-ot. Oldószerrel kezelt kontroll állatok NaloxonTterhelés alatt (0,39 mg per kg) csak alacsony jumping-frekvenciát (0,13 +0,06 per perc, N =80) mutattak. A precipitáló hatás kritériuma közepes jumpingfrekvencia volt (percenkénti jumping-frekvencia ^1). Míg a Pentazocin teljesen inaktív volt, addig a Cyclazocin és a találmány szerint előállított B vegyület hatástalansága e vegyületek egyidejű csillapító és izomlazító tulajdonságára vezethető vissza. Ez összhangban van e vegyületek, valamint az A vegyület maximális elektroshock-testnél mutatott erős izomlazító és antikonvulzív hatásával. 4. táblázat Maximális elektroshock-test Anyag B A Cyclazocin Pentazocin Klór-diazepoxid ED5 „ (mg per kg) 2 17 12 A tesztanyagokat dózisonként 6—6 egérből álló csoportoknak adtuk be. 0,2 sec időtartamú 16 mA/50 Hz sinusgörbe formájú impulzusokat ezüstelektródok segítségével szaruhártyán keresztül alkalmaztunk. Az alkalmazott shock-intenzitás nem-halálos tónusos-klónusos görcsöket okozott kontroll állatoknál (p < 0,01; N = 192). A védőhatás kritériuma a hátsó végtagok zónusos feszítőizomgörcsének elmaradása elektroshockkezelés után (módosított teszt Swinyard és munkatársai szerint, J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319, 1952). Apomorfin-antagonisztikus hatás vizsgálatánál Janssen és munkatársai módosított eljárása szerint (Arzneim. Forsch. 10, 1003, 1960) egereken az A és B vegyület hatásossága alig marad el a Haloperidol aktivitása mögött és kifejezetten hatásosabb a Cyclazocinnál és Pentazocinnál. Apomorfin-antagonizmus Anyag ED 5 o (mg per kg) A 0,3 B 0,3 Cyclazocin 6 Pentazocin 40 Haloperidol 0,1 Egereket egyidejűleg kezeltünk 1,56 mg apomorfinhidrokloriddal és a tesztanyaggal, külön-külön beadott szubkután injekciók formájában. Dózisonként 6 állatot állítottunk be. A fejrégióban jelentkező sztereotip meg-10 15 20 25 30 35 40 45 5. táblázat 50 55 60 65 nyilvánulások előidézésére szolgáló apomorfin-dózis ED95 -nek felelt meg. Az antagonisztikus hatás kritériuma a sztereotip mozgás kimaradása 1 perces megfigyelési időn belül. Ha a találmány szerint előállított vegyületeket és a Pentazocint szubkrónikusan, azonos injekciózási séma szerint és ugyanolyan összdózisban adjuk egereknek, mint amilyet akut fizikai morfinérzékenység előidézésére alkalmaztunk a 3. táblázat szerint, a tiszta antagonista Naloxon 100 mg/kg dózisig nem okozott „withdrawel jumping"-ot, ami morfinjellegű fizikai érzékenység hiányának tulajdonítható. A találmány szerint előállított hatóanyagok a galénuszi készítmények ismert és szokásos segédanyagainak felhasználásával analgetikus hatású gyógyszerek előállítására alkalmasak. Orális alkalmazásra egybek mellett tabletták, drazsék, kapszulák, pilulák, granulák, szuszpenziók és oldatok jönnek tekintetbe. Parenterális alkalmazásra szolgáló oldatok például 0,01—í0/ 0 hatóanyagot tartalmaznak vizes oldatban. Az I általános képletű benzomorfán-származékokat — mely általános képletben a szubsztituensek a korábban megadott jelentésűek — a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű benzomorfánt — ahol R3 és R 4 jelentése azonos az I általános képlet megfelelő szubsztituenseinek jelentésével — ismert módszerrel egy III általános képletű epoxiddal — ahol R4 és R2 jelentése azonos az I általános képlet megfelelő szubsztituenseinek jelentésével —, vagy egy IV általános képletű halogén-hidrinnel — ahol Rx és R 2 jelentése azonos az I általános képlet megfelelő szubsztituenseinek jelentésével, X és Y különböző és hidroxilcsoportot vagy halogénatomot jelentenek — reagáltatunk. Az átalakítást célszerűen alkoholban —• mint metanol, etanol, n- vagy izopropanol, butil- vagy amilalkohol — hajtjuk végre, előnyösen víz hozzáadásával. A reakcióidő erősen ingadozik és a reakcióban résztvevő komponensektől és a reakcióhőmérséklettől függ. 0—200 °C közötti reakció-hőmérséklet esetén a reakcióidő 2 óra és 14 nap között változhat. Előnyben részesítjük a 70—120 °C közötti hőmérsékletet, melynél a reakcióidő néhány óra. IV általános képletű halogén-hidrinnel való átalakítás esetén előnyös, ha a felszabaduló hidrogén-halogenidet savmegkötő anyag hozzáadása által lekötjük. Ilyen anyag például a nátrium- vagy kálium-bikarbonát, vagy a magnézium-oxid. A következő példák a találmány szerinti eljárás megvilágítására szolgálnak. Az előállított vegyületek mindig 5,9-cisz-dialkil-6,7--benzomorfán-származékok. 1. példa 2 g (+)-2'-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfánt és 1 g izobutén-oxidot feloldunk 9 ml metanolban. A reakcióelegyet bombacsőben 6 óráig 100 °C-on melegítjük. Ezután a metanolt ledesztilláljuk és a maradékot vákuumban desztilláljuk. 0,001 Hgmm nyomáson 178— 198 °C között 2,37 g színtelen olaj megy át, mely acetonos kezelés után kristályosodik. Ugyanebből az oldószerből átkristályosítva 1,3 g (+ )-2'-hidroxi-2-(2--hidroxi-2-metil-propil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfánt kapunk 154—156 °C olvadásponttal. 3
