166645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzomorfán-származékok előállítására
7 166645 8 A vegyületet 1 N sósavban feloldjuk. Az oldatból bepárlás után szilárd hidrokloridot állítunk elő. Az 1. példában leírt eljárással állíthatjuk elő a következő vegyületeket: ( ± )-5,9-Dietil-2'-hidroxi-2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-6,7-benzomorfán. ( — )-2'-Hidroxi-2-(2-hidroxi-propil)-9-metil-5-propil-6,7-benzomorfán. ( — )-2'-Hidroxi-2-(2-hidroxi-propil)-5-metil-9-propil-6,7-benzomorfán. 2. példa 2 g ( — )-2'-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfánt az 1. példában leírtak szerint izobutén-oxiddal reagáltatunk. Lehűlés után az oldatból 1,6 g ( — )-2'-hidroxi-2-(2--hidroxi-2-metil-propil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán válik ki. Olvadáspont 182—184 °C. 3. példa 1,24 g (+ )-5-etil-2'-hidroxi-9-metil-6,7-benzomorfánt 0,88 g izobutén-oxiddal reagáltatunk 80 ml metanolban, az 1. példában leírtak szerint. Lehűtés után a reakcióelegyet 48%-os vizes hidrogénbromiddal megsavanyítjuk és bepároljuk. A maradék barna olajat felvesszük kevés izopropanollal. Álláskor az oldatból 1,3 g ( ±)-5--etil-2'-hidroxi-2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-9-metil-6,7--benzomorfán-hidrobromid válik ki színtelen kristályok alakjában. Olvadáspont: 157—168 °C. 4. példa A 3. példával azonos módon ( — )-5-etil-2'-hidroxi-9--metil-6,7-benzomorfánt izobutén-oxiddal reagáltatva (-— )-5-etil-2'-hidroxi-2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-9-me•til-6,7-benzomorfánt állítunk elő. A hidrobromid olvadáspontja 208—210 °C. Kitermelés 72%. 5. példa A 3. példával azonos módon ( + )-9-etil-2'~hidroxi-2--(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-metil-6,7-benzomorfán-hidrobromidot állítunk elő. Olvadáspont 205—210 °C. 6. példa 1,5 ,g ( — )-9-etil-2'-hidroxi-5-metil-6,7-benzomorfánt a 3. példa szerint 0,72 g izobutén-oxiddal reagáltatunk. 2,4 g ( — )-9-etil-2'-hidroxi-2-(2-hidroxi-2-metil-propil) -5-metil-6,7-benzomorfán-hidrobromidot kapunk. Olvadáspont 210—211 °C. ( — )-9-Etil-2'-hidroxi-5-metil-6,7-benzomorfánt a következőképpen állítunk elő: 40 g ( ± )-9-etil-2-benzil-2'-hidroxi-5-metil-6,7-benzomorfánt feloldunk 52 ml etanolban. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk 44,6 g •( — )-0-0-dibenzoil-L-borkősav 100 forró etanollal készített oldatát. Az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben + 3 °C-on állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot leszűrjük. A száraz csapadék súlya 20,4 g. Olvadáspont: 197 °C. A kristályokat vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót 0,5 n nátronlúggal meglúgosítjuk. Az így felszabadult bázist éterrel kirázzuk, az éteres fázist vízzel mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj formájában 13,0 g ( + )-9-etil-2-benzil-2'-hidroxi-5-metil-6,7-benzomorfán marad vissza. Hidrobromiddá átalakítva és izopropanolból átkristályosítva az olvadáspont 260—263 °C. Az anyalúgot, amelyből a jobbra forgató enantiomert mint dibenzoil-tartarátot izoláltuk, 0,5 n nátronlúggal meglúgosítjuk. A bázist a fent leírtak szerint izoláljuk. 29,4 g barna nyúlós olajat kapunk. Ezt az anyagot felvesszük 37 ml etanollal és hozzáadjuk 32,6 g 0-0-dibenzoil-D-borkősav 75 ml etanollal készült oldatát. Éjszakán át + 3 °C-on állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat leszűrjük és háromszor jéghideg etanollal mossuk. 20,6 g száraz kristályos anyagot kapunk 200 °C olvadásponttal. Az így kapott balra forgató antipód dibenzoil-tartarátjából a bázist ugyanúgy szabadítjuk fel, mint a jobbra forgató formát. Kitermelés 13,5 g. 1 MD (jobbra forgató forma) +81,2° \ 2%-os jégecetbe [ajg1 (balra forgató forma) -82,4° > c = l A balra forgató forma hidrobromidjának olvadáspontja izopropanolból átkristályosítva 260—263 °C. 16,2 g ( — )-9-etil-2-benzil-2'-hidroxi-5-metil-6,7-benzomorfán-hidrobromidot feloldunk 200 ml dimetil-formamidban és hozzáadunk 0,87 g szénre lecsapott, 10% palládiumot tartalmazó katalizátort és 55 °C-on, 60 atü hidrogénnyomás alatt hidrogénezzük. Autoklávban 5 órás rázás után a reakció befejeződik. A katalizátort leszívjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot etanollal felvesszük, vizes ammóniával meglúgosítjuk, majd az oldatot jeges vízzel lehűtjük. A kikristályosodott bázist leszívjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyersterméket 40 ml izopropanollal kezeljük. 7,2 g (— )-9-etil-2'-hidroxi-5-metil-6,7-benzornorfánt kapunk. Olvadáspont 260—264 °C. [a]g" - 33,3° (2% ecetsavban, c = 1). 7. példa A 3. példával azonos módon 1,85 g (+ )-5-etil-2'-hidroxi-9-metil-6,7-benzomorfánt 0,49 ml 1,2-epoxi-propánnal reagáltatunk. A kapott ( + )-5-etil-2'-hidroxi-2-(2-hidroxi-propil)-9-metil-benzomorfán-hidrobromid olvadáspontja 206—207 °C. 8. példa 1,60 g ( — )-2'-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfánt és 0,546 g 1,2-epoxi-propánt feloldunk 22 ml metanolban és bombacsőben 6 órán át 100 °C-on melegítjük. A lehűtött oldathoz hozzáadunk 12 ml 0,66 hidrogén-bromidot. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot vízzel felvesszük. Az oldatot szénnel kezeljük és pH-ját nátrium-bikarbonát-oldattal 8-ra állítjuk be. A kivált olajos csapadékot éterrel kirázzuk, az éteres fázist szárítjuk és bepároljuk. Igen kevés benzolból átkristályosítva 0,7 g tiszta ( — )-2'-hidroxi-2-(2-hidroxi-propil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfánt kapunk. Olva-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
