166645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzomorfán-származékok előállítására
166645 A writing-tesztben — mely narkotikus parciálantagonisták analgetikus hatásosságának kimutatására szolgál — (Nature 204, 189, 1964) Sigmund és munkatársai eljárásának (Proc, Soc. Exp. Biol. 95, 729, 1957) módosításával az új A és B anyag legalább olyan hatásosnak bizonyult, mint a Cyclazocin, hatásosabb a morfinnál és jóval hatásosabb a Pentazocinnál. Az új vegyületek alkalmazási módjuktól függetlenül gyors hatást mutatnak. Az új vegyületek és a Pentazocin azonos összdózisának szubkrónikus adagolása után — ellentétben a morfinnal — nem alakul ki tolerancia. 1. táblázat Writing-teszt ED50 (mg per kg) Akut 1 Szubkrónikus se Anyag po se 1 Szubkrónikus se 10 perc 30 perc p. i. 10 perc 30 perc p. i. 30 perc p. i. A B Cyclazocin Pentazocin Morfin 3 7 0,03 0,2 5 10 0,05 0,4 6 8 0,06 0,09 50 70 3 3 7 3 0,3 0,5 + 0,4 + Szignifikáns különbség akut és szubkrónikus ED5n között (p 0,001) A : (—)-5-Etil-2'-hidroxi-2-(2-hidroxi-2-metil-propil) -9-metil-6,7-benzomorfán B: (—)-2'-Hidroxi-2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán. A tesztanyagokat perorálisan (po) vagy szubkután (se) adtuk be egereknek. Minden dózishoz 8 egeret állítottunk be. A vizsgálat előtt 7 perccel az állatok 2 mg/kg fenil-kinont kaptak intraperitoneálisan. A tesztanyag alkalmazása után (p.i.) 10 vagy 30 perccel az állatokat writing-teszttel („writingre") megvizsgáltuk. Az alkalmazott fenil-kinon-dózis a „writing" előidézésére szolgáló ED93-nek felel meg, legkifejezettebb hatással a kezelés utáni 10 percen belül. A védőhatás kritériuma, hogy a fenil-kinon beadása után 8 percig nem lép fel „writing". 1. Ugyanezt a vizsgálatot 64 óráig tartó előkezelés utolsó injekciója után 25 óra múlva végeztük el. Az előkezelés során összesen 550 mg/kg tesztanyagot adtunk be, melynek folyamán a tesztanyagot 22 órán át 4 növekvő nagyságú dózisban mint sót, és további 42 órán át 2 azonos dózisban mint bázist injicitáltuk szezámolajban. A morfin-antagonisztikus hatás meghatározására egereknél és a patkányoknál egybek között a il-lick tesztet használtuk (J. Pharmacol, exp. Ther. 72, 74, 1941, antagonisztikus hatás vizsgálatára módosítva). Az új B, C és D vegyület mindkét állatfajnál kifejezett aktivitást mutatott, míg a Pentazocin, különösen patkányoknál, kevésbbé volt hatásos. 10 15 20 25 30 35 40 55 60 65 2. táblázat Morfin-antagonizmus — tail-plick teszt ED50 (mg per kg) Anyag Egér1 Patkány2 5 3 1 2 1 2 0,1 0,2 5 40 B C D Cyclazocin Pentazocin 1. Az egerek egyidőben 12,5 mg/kg morfin-szulfátot és tesztanyagot kaptak, külön-külön beadott szubkután injekciókban. Dózisonként 10 állatot állítottunk be. Az alkalmazott morfin-dózis azon reakcióidőket előidéző ED80 -nak felel meg, melyek kontrollállatoknál túllépik az egyedi reakcióidők megoszlásának 95%-os értékét (5,5 sec, N = 572). Az antagonisztikus hatás kritériuma az ingerkiváltás utáni 5,5 másodpercen belül jelentkező Tail—Flick reakció. 2. A patkányok egyidőben 6,25 mg/kg morfin-szulfátot és tesztanyagot kaptak. Az alkalmazott morfin-dózis azon reakcióidőket előidéző ED99 -nek felel meg, melyek kontroli-állatoknál túllépik az egyedi reakcióidők megoszlásának 95%-os értékét (6,5 sec, N = 364). Az antagonisztikus hatás kritériuma az ingerkiváltás utáni 6,5 másodpercen belül jelentkező Tail—Flick reakció. B: (—)-2'-Hidroxi-2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán. C: (—)-5-Etil-2'-hidroxi-2-(2-hidroxi-propil)-9-metil-6,7-benzomorfán. D: (—)-2'-Hidroxi-2-(2-hidroxi-propil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán. Morfin-érzékennyé tett egereknél a „precipitated withdrawal jumping"-teszt Seelen és munkatársai eljárása szerint vizsgálva (Arch. int. Pharmacodyn. 190, 213, 1971) az új C és D vegyület figyelemreméltó aktivitást mutatott. 45 -50 3. táblázat Morfin-antagonizmus, Jumping-test Anyag ED 50 (mg per kg) c 7 D 9 B inaktív 1. Cyclazocin inaktív 2. Pentazocin inaktív 3. Naloxon 0,2 A vizsgált dózisok: 1. 0,1 —3,13 mg/kg 2. 0,55—3,13 mg/kg 3. 0,78—-50 mg/kg Az állatokat morfin-érzékennyé tettük úgy, hogy növekvő adagolással 400 mg/kg összdózisban 5 morfininjekciót kaptak 26 óra alatt, ebből 4 dózis morfin-szulfátot 22 órán át elosztva és az utolsó 125 mg/kg morfinbázis-dózist szezámolajban a tesztanyag alkalmazása 2
