166598. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenilalkanol-származékok előállítására

, 166598 15 ' 16 a maradékot frakcionáljuk. A 2-[3-klór-4-(3-acetoxipiperidino)-fenil]-l-propilacetátot mint két racemát keverékét kapjuk; forráspont: 175—178 °C/ 0,05 mm, kitermelés: 87—95%. Analóg módon kapjuk a 2-[3-klór-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-propán-l-ol (olvadáspont: 83—85 °C) magasabban olvadó racemátjából a 175—177 °C/0,05 mm forráspontú diacetátot 91%-os kitermeléssel és az alacsonyabban olvadó racemátjából (olvadáspont: 70— 72 °C) a 175—180 °C/0,05 mm forráspontú diacetátot 84%-os kitermeléssel. A kiindulási vegyületek előállítását a 3. példában leírtakkal analóg módon végezzük. 2. példa A2-[3-klór-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-propionitrilből piridin-víz-ecetsav elegyben. Raney-nikkel és nátriumhipofoszfit jelenlétében hidrálással előállított 5,3 g 2-[3-klór-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-propanál és 20 ml éter oldatát 1,0 g lítium-alumíniurn-hidrid és 50 ml éter szuszpenziójához csepegtetjük. A reakcióelegyet két óra hosszat melegítjük, 2 ml etilacetátot adunk hozzá és 20 ml vizes ammóniumklorid-oldat hozzáadása után az éteres fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A 2-[3-klór-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-propán-l-olt, mint két racemát keverékét, kapjuk. Op.: 75—82 °C (etilacetáthexánból). Kitermelés: körülbelül 75%. 3. példa aj 6,2 g 2-[3-klór-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-propionsavas etilésztert (két racemát keveréke, olvadáspont: 160—165 °C) 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban 1,0 g lítium-alumínium-hidriddel melegítünk. Lehűlés után a lítium-alumínium-hidrid feleslegét nedves tetrahidrofuránnal elbontjuk, 6 ml In nátriumhidroxid vizes oldatát csepegtetjük hozzá, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot éterben feloldjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert ledesztillálva a 2-[3-klór-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-propán-l-olt, mint két racemát keveréket kapjuk. Olvadáspont: 75— 82 °C. Kitermelés: 77%. A kiindulási vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: 42 g 2-[3-amino-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-propionsavat [op.: 184—185 °C, előállítható a 2-(3-klór-3--nitrofenil)-propionsav és 3-hidroxipiperidin reakciójával, majd ezt követő hidrogénezéssel csontszenes palládium jelenlétében] feloldunk 155 ml vízben és 53 ml koncentrált sósavban és 0—5 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 11 g nátriumnitrit 57 ml vizes oldatát. A reakcióelegyet ezután gyenge sugárban belefolyatjuk forrásban levő 17,7 g kuproklorid 78 ml koncentrált sósavas oldatához. További 30 percig hevítjük a reakcióelegyet 90—95 °C-on, majd lehűtjük, kénhidrogénnel telítjük, azután szűrjük. A szűrletet a szokásos módon (pH = 4—5) dolgozzuk fel. így kapjuk két racemát keverékeként a 2-[3-klór-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-propionsavat (op.: 160—165 °C), amely forró etilacetáttal kezelve elválasztható egy magasabban olvadó (op.: 179— 181 °C) és egy alacsonyabban olvadó (143—147 °C) racemáttá. Az így kapott karbonsavat sósav jelenlétében vízmentes etanollal észterezve, a megfelelő etilésztert kapjuk. Hasonló termék, analóg módon állítható elő a 2-[3--klór-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-propionsav más észtereiből, illetőleg magából a szabad savból. b) 5,4 g 2-[3-klór-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-propán-1-olt 25 ml piridinben oldunk, jéghűtés közben, 5,6 g hexanoilkloridot csepegtetünk hozzá és 18 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután vízre öntjük, éterrel extraháljuk, majd az éteres fázist vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. Az oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, az étert ledesztilláljuk és kromatográfiás tisztítás után (Kieselgel/benzol)2-[3-klór-4-(3-hexanoiloxipiperidino)-fenirj-1-propil-hexanoátot kapunk; forráspont: 210— 215 °C/0,05 mm. Kitermelés: 68%. Analóg módon acetilkloriddal, propiohilkloriddal, butirilkloriddal, pentanoilkloriddal vagy benzoilkloriddal, piridinben reagáltatva állítható elő a 2-[3-klór-4-(3-acetoxipiperidino)-fenil]-l-propil-acetát, forráspont: 175—178 °C/0,05 mm; kitermelés: 72— 76%, 2-[3-klór-4-(3 -propioniloxipiperidino)-fenil]-1 -propil --Propionat, forráspont: 195—200 °C/0,1 mm, kitermelés: 82%, 2-[3-klór-4-(3-butiriloxipiperidino)-fenil]-1 -propil-butirát, 2-[3-klór-4-(3-pentanoiloxipiperidino)-fenil]-1 -propil-pentanoát, 2-[3-klór-4-(3-benzoiloxipiperidino)-fenil]-l-propil-benzoát. 4. példa a) A 3. példa eljárásával analóg módon a 2-[3-klór-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-propionsav alacsonyabban olvadó racemátjából (olvadáspont: 140—143 °C), illetőleg a megfelelő észteréből lítium-alumínium-hidriddel redukálva a 2-[3-klór-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-propán-1-ol alacsonyabban olvadó racemátját kapjuk. Olvadáspont: 70—72 °C. Kitermelés: 84%. A kiindulási anyag előállítását a 3. példában leírtakkal analóg módon végezzük. b) A 3. példa eljárásával analóg módon a 2-[3-klór-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-propionsav magasabban olvadó racemátjából (olvadáspont: 179—181 °C), illetőleg a megfelelő észteréből lítium-alumínium-hidriddel redukálva a 2-[3-klór-4-(3-hidroxipiperidino)-fenil]-propán-l-ol magasabban olvadó racemátját kapjuk. Olvadáspont: 83—85 °C. Kitermelés: 89—92%. 5. példa A 3. példa eljárásával analóg módon a 3-klór-4-(3-hidroxipirrolidino)-fenilecetsavból, 3 -bróm-4-(3 -hidroxipirrolidino)-fenilecetsavból, 3 -metil-4-(3 -hidroxipirrolidino)-fenilecetsa vból, 3-klór-4-(3-hidroxipiperidino)-fenilecetsavból, 3-bróm-4-(3-hidroxipiperidino)-fenilecetsavból, 3-metil-4-(3-hidroxipiperidino)-fenilecetsavból, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8